[发明专利]制备达格列净的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种芳杂环化合物的制备方法，尤其涉及一种制备达格列净的方法。

背景技术

达格列净(dapagliflozin)，化学名称为(2S，SR，4R，5S，6R)-2-[3-4-(乙氧基苯基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇。它是由Bristol-Myers Squibb Company研制的高选择性的人体肾脏葡萄糖共转运体(SGLT2)抑制剂，通过抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，促进葡萄糖经尿液排泄，从而降低血糖。

欧洲药品管理局于2012年11月12日批准达格列净上市，是第一个批准上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂。FDA于2014年1月8日批准将达格列净用于治疗II型糖尿病，同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。

WO2004063209公开了一种达格列净的合成工艺，以2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯为起始原料经过加成、脱甲氧基、上保护和水解等步骤制备达格列净，其反应路线如下：

在2012年，期刊Org.Lett.，报道了以2，3，4，6-O-四特戊酰基-a-溴代吡喃葡萄糖为起始原料，经过偶联反应得到重要中间体，该中间体经水解制得达格列净(Org.Lett.，2012，14，6)，其反应路线如下：

WO2010022313也公开了一种合成达格列净的方法。以2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯为起始原料经过加成、脱甲氧基等步骤制得达格列净粗品，粗品与L-脯氨酸共晶纯化，再经游离得到达格列净，其反应路线如下：

这些已公开的制取达格列净的方法都有不足之处，如：不易纯化，需要柱层析纯化，产物纯度不高；再如：反应条件过于苛刻，需要-78℃低温；又如：原材料2，3，4，6-O-四特戊酰基-a-溴代吡喃葡萄糖不易获得，且后处理繁琐，以及精制步骤在工艺路线最后一步，对产品的纯度产生负面影响。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备达格列净的方法，以解决现有技术中所存在的诸多不足。

本发明提供的制备达格列净的方法，其反应路线如下所示：

式IV中，Pr表示保护基团，如：但不限于乙酰基和苯甲酰基等。

本发明提供一种制备达格列净的方法，包括如下步骤：

将式I所示的4-溴-1-氯-2-2-(4-乙氧基苄基)-苯与2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯进行偶联反应后，脱除三甲基硅基，而获得式II所示的化合物；

接着，脱除式II所示的化合物的甲氧基(如：使用脱甲氧基试剂)，制得式III所示的化合物；

之后，保护式III所示的化合物的羟基，获得式IV所示的化合物；

最后，将式IV所示的化合物在碱性条件下水解制得式V所示的化合物，即达格列净。

本发明提供一种制备达格列净的方法，4-溴-1-氯-2-2-(4-乙氧基苄基)-苯与烷基格氏试剂和正丁基锂在第一溶剂中进行反应，反应温度为-30～0℃，反应时间为1～2小时；然后，反应产物与甲苯稀释的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯进行偶联反应，反应温度为-30～0℃，反应时间1～2小时；反应结束后，加入酸的醇类溶液，以脱除三甲基硅基，反应温度为-20～20℃，反应时间为10～20小时。

烷基格氏试剂如：但不限于异丙基氯化镁和仲丁基氯化镁等，这些化合物单独或组合应用于本发明。

第一溶剂如：但不限于四氢呋喃，或者四氢呋喃与甲苯按体积比1∶5～1∶1制成。

醇类如：但不限于甲醇、乙醇和异丙醇等，这些化合物单独或组合应用于本发明。

酸如：但不限于甲烷磺酸、盐酸、硫酸、冰乙酸和三氟乙酸等，这些化合物单独或组合应用于本发明。

本发明提供的制备达格列净的方法，脱除式II所示的化合物的甲氧基的反应温度为-20～20℃，反应时间为3～6小时，使用的第二溶剂如：但不限于乙腈、氯仿和二氯甲烷等，这些溶剂单独或组合应用于本发明。尤其是乙腈与二氯甲烷组成的混合溶剂，反应温度为-10～10℃，反应时间为4～6小时。

脱除式II所示的化合物的甲氧基中，先使用三乙基硅烷和三异丙基硅烷之一种或几种，再后续滴加三氟化硼乙醚和三溴化硼之一种或几种。尤其是先使用三乙基硅烷，再后续滴加三氟化硼乙醚。