[发明专利]一种马拉韦罗中间体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种马拉韦罗中间体及其制备方法。所述结构如式2所示的马拉韦罗的中间体的制备方法，所述方法包括步骤：(1)使3‑氯苯丙酮和3‑(3‑异丙基‑5‑甲基‑4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛烷反应得到结构如式5所示的化合物；(2)使结构如式5所示的化合物与手性助剂(S)‑叔丁基亚磺酰胺反应生成结构如式4所示的化合物；(3)将结构如式4所示的化合物还原得到结构如式3所示的化合物；(4)将经结构如式3所示的化合物水解得到的(S)‑3‑((3‑异丙基‑5‑甲基‑4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛烷‑8‑基)‑1‑苯基丙胺盐酸盐通过碱性溶液处理得到结构如式2所示的化合物。

技术领域

本发明涉及中间体化学合成，尤其涉及一种马拉韦罗中间体及其制备方法。

背景技术

马拉韦罗(maraviroc)，化学名为4，4-二氟-N-[(1S)-3-[(3-氧代)-3-[3-甲基-5-异丙基-4H-l,2,4-三唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-l-苯丙基]-环己烷甲酰胺，结构式如下所示：由辉瑞公司研制，2007年8月6日由美国FDA批准上市。马拉韦罗是一种CCR5受体拮抗剂，CCR5受体是HIV感染的必经途径，因此它可以作为一种广谱抗HIV药物,临床用于与其他抗反转录病毒药物联合用于治疗成人HIV-1感染。

目前已报道的关于马拉韦罗的合成，主要有以下三种方法：

方法一：【Manousoss P,Anthony P.D,etc,WO 0190106】

方法二：【Lou S,Moquist P.N,Schaus S.E,JACS,2007,129:15398-15404】

路线三：【Zhao GL，Lin SZ,etc,Adv.Synth.Catal.2010,352:2291-2298】

上述三种方法，虽然在起始原料的选择以及中间体合成过程有所不同，但是均有较大缺陷。方法一使用了钯碳等昂贵的重金属催化剂剂，且涉及氧化还原反应，操作繁琐，收率较低；方法二、三所用起始原料均较为昂贵，不易购买，且反应使用的手性催化剂和配体成本较高，不利于工业化生产。

因此，找到一种条件温和、操作简单、成本低、不需要使用昂贵重金属催化剂及手性配体、后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于马拉韦罗的合成，适合于工业化生产的马拉韦罗中间体的制备方法是目前本领域急需解决的技术问题。

发明内容

本发明旨在提供一种新的马拉韦罗中间体的制备方法。

在本发明的第一方面，提供了一种结构如式2所示的马拉韦罗的中间体的制备方法，所述方法包括步骤：将经结构如式3所示的化合物水解得到的(S)-3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺盐酸盐通过碱性溶液处理得到结构如式2所示的化合物；

一种结构如式2所示的马拉韦罗的中间体的制备方法，所述方法包括步骤：

(i)将结构如式4所示的化合物还原得到结构如式3所示的化合物；和

(ii)将经结构如式3所示的化合物水解得到的(S)-3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺盐酸盐通过碱性溶液处理得到结构如式2所示的化合物；