[发明专利]一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法

权利要求书

1.一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，包括：

（1）制备4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲基氨甲酰基)吡啶；

（2）然后4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲基氨甲酰基)吡啶与4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯直接缩合得索拉非尼；

（3）索拉非尼再与对甲苯磺酸成盐得甲苯磺酸索拉非尼；

其特征是，所述步骤（1）具体包括以下步骤：

①对氨基苯酚与4-溴-2-氰基吡啶在氢氧化钠存在下进行反应，反应完成后经盐酸酸化得到4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲酸)吡啶；

②4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲酸)吡啶与二氯亚砜进行取代反应；

③然后在碳酸钾存在下，与甲胺进行反应，得到4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲基氨甲酰基)吡啶。

2.如权利要求1所述的一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，其特征是，

①以四氢呋喃为溶剂，4-溴-2-氰基吡啶、对氨基苯酚和浓度为40～50%的氢氧化钠溶液，加热回流反应5～6h；加热蒸除四氢呋喃，浓缩液加入水后再加入盐酸调节pH5～6；析出的固体经抽滤、干燥后得到4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲酸)吡啶；所述4-溴-2-氰基吡啶、对氨基苯酚和氢氧化钠的摩尔比为1：1.05～1.10：1.5～2.0；

②将4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲酸)吡啶加入溶剂三氯甲烷中，然后加入二氯亚砜，加热回流反应1～2小时，然后直接蒸干，得到4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲酰氯)吡啶；所述4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲酸)吡啶与二氯亚砜的摩尔比为1：2～3；

③将4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲酰氯)吡啶加入N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾；控温5～15℃下滴加浓度为20～30%的甲胺水溶液；滴加完成后继续在5～15℃下反应1～2小时；然后滴加水，至固体物质全部析出；抽滤，异丙醇重结晶后得到4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲基氨甲酰基)吡啶；所述4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲酸)吡啶、甲胺和碳酸钾的摩尔比为1：2～3：1.3～1.5。

3.如权利要求1所述的一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，其特征是，所述步骤（2）具体为：以乙酸乙酯为溶剂，在温度20～30℃下，将4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯滴加入4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲基氨甲酰基)吡啶中，滴毕搅拌3～5小时；然后经抽滤，乙醇重结晶后得索拉非尼。

4.如权利要求3所述的一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，其特征是，所述4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲基氨甲酰基)吡啶与4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯的摩尔比为1：1.02～1.30。

5.如权利要求1所述的一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，其特征是，所述步骤（3）具体为：将索拉非尼加入到无水乙醇中，投入对甲苯磺酸，室温搅拌均匀；然后升温至75～85℃料液溶解后，滴加对甲苯磺酸的无水乙醇溶液；滴毕后保温反应1～1.5小时后降至室温，再经抽滤、洗涤、干燥后得到甲苯磺酸索拉非尼。

6.如权利要求5所述的一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，其特征是，所述索拉非尼与对甲苯磺酸的摩尔比为1：1.02～1.30。

7.如权利要求5所述的一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，其特征是，所述第一次加入对甲苯磺酸占其总量的32～40%。

8.如权利要求1-7中任意一项所述的一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，其特征是，所述甲苯磺酸索拉非尼加入丙酮中室温下搅拌2.5～3.5天，得到白色浆状悬浊液，然后经抽滤，洗涤，干燥后得到甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ；所述丙酮的用量为：以v/w计，丙酮的用量为甲苯磺酸索拉非尼用量的20倍。