[发明专利]一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

甲苯磺酸索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，由德国拜耳制药公司研制成功(产品名称：多吉美)，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管。它具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。在临床前动物试验中显示了广泛的抗肿瘤活性。

甲苯磺酸索拉非尼，化学名称：4-{4[-3(-4-Chloro-3-trifluoromethylphenyl)ureido]phenoxy}-N 2-methylpyridine-2-carboxamide mono(4-methylbenzenesulfonate)。分子式：C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃·C₇H₈O₃S，分子量637.03。化学结构式如下所示：

文献报道的对甲苯磺酸索拉非尼的合成方法主要有：胺-异氰酸酯缩合法、N,N'-羰基二咪唑缩合法和氯甲酸苯酯缩合法。其中胺-异氰酸酯缩合法的合成法应用最为广泛。赵乘有等公开了甲苯磺酸索拉非尼的合成方法(赵乘有，陈林捷，许煦等.甲苯磺酸索拉非尼的合成[J].中国医药工业杂志,2007,38(9)，614-616)。该方法公开了对甲苯磺酸索拉非尼的胺-异氰酸酯缩合法路线，具体如反应化学方程式1所示。其中比较常用的合成路线为：2-烟酸(2)与氯化亚砜反应得4-氯-2-吡啶甲酰氯盐酸盐(3)；3可经甲醇酯化、甲胺氨解得N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺(5)，或直接与甲胺反应得5；也可由4-氯吡啶(6)和N-甲基甲酰胺直接缩合得5；5在碱性条件下与对氨基苯酚发生亲核取代得4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(7)；7与4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(8)在1,1'-羰基二咪唑(CDI)存在下发生三分子间缩合生成索拉非尼(10)，或7与4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯(9)直接缩合得10；10最后与对甲苯磺酸成盐得1。该文献的作者对该路线进行了改进(如反应化学方程式1所示)，具体包括：(1)用8与三光气(BTC)反应得9，再与7缩合得10，可避免使用价昂的CDI；(2)在化合物5的制备中，先将5成盐酸盐溶于水中，再以氢氧化钠中和使其析出白色固体，保证了后续产物的质量；(3)制备7时使用廉价的聚乙二醇600作相转移催化剂等改进。该方法在一定程度上简化了部分生产工艺，节约了成本，提高产品的收率，改进后的工艺总收率为64％(按2计)。但是该方法中化合物7的制备过程中仍然存在步骤复杂，收率较低(化合物2至化合物7的收率仅为72％)的问题。化合物7的制备已成为制约甲苯磺酸索拉非尼收率的关键问题。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法。该方法采用4-溴-2-氰基吡啶为起始原料制备化合物7，同时对后续反应的步骤进行简化。整个反应的步骤简单，产品的收率高。

本发明的技术方案是：一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，包括：

(1)制备4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(化合物7)；

(2)然后化合物7与化合物9(4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯)直接缩合得索拉非尼(化合物10)；

(3)索拉非尼再与对甲苯磺酸成盐得甲苯磺酸索拉非尼；

其特征是，所述步骤(1)化合物7的制备方法为：

①对氨基苯酚与4-溴-2-氰基吡啶在氢氧化钠存在下进行反应，反应完成后经盐酸酸化得到4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲酸)吡啶(中间体1)；

②中间体1与二氯亚砜进行取代反应(得到中间体2：4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲酰氯)吡啶)；

③然后在碳酸钾存在下，与甲胺进行反应，得到化合物7。

化学反应方程式下所示。

优选的，上述化合物7的制备具体步骤为：