[发明专利]Polycarpine衍生物及其合成和在防治植物病毒病菌中的应用

说明书

本发明涉及Polycarpine衍生物及其制备和在抗植物病毒和病菌中的应用，式中R的意义见说明书。本发明的Polycarpine衍生物显示出特别优异的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)。该类化合物同时表现出很好的抗植物病菌活性。

技术领域

本发明涉及一类新型抗植物病毒病菌剂及其制备和应用，具体涉及Polycarpine衍生物作为抗植物病毒病菌剂，属农药技术领域。

背景技术

植物杀菌剂是用于防治由各种病原微生物引起的植物病害的一类农药。全世界对植物有害的病原微生物(真菌、强菌、立克次氏体、支原体、病毒、藻类等)有8万种以上。植物病害对农业造成巨大损失，全世界的农作物由此平均每年减少产量约500,000吨(杀菌剂，百度百科，http：//baike.baidu.com/view/37680.htm)。

杀菌剂经过几十年的发展，取得了丰硕的成果。商品化的品种已达数百个，在农业生产中广泛使用。按针对的病原体分类，杀菌剂可分为杀细菌剂、杀病毒剂、杀藻剂等亚类。按结构分类，杀菌剂可以分为无机杀菌剂、有机杀菌剂和天然生物杀菌剂，其中有机杀菌剂在杀菌剂品种中占主导地位，广泛地应用在生产当中。有机杀菌剂的优点是杀菌能力强，见效快，种类多，缺点是毒副性大，耐热性较差，易使微生物产生抗药性。目前有机杀菌剂的种类多达500多种，但是按照它们的作用方式不同，杀菌剂大致可以分为下列三类：一是作用于细胞膜和细胞壁系统；二是作用于生物合成途径中反应酶或者其他活性物质；三是作用于细胞的遗传物质包括线粒体，核糖体等。杀菌剂的广泛使用，确实给农业生产减少了很多损失。但由于不断的使用，真菌等病源微生物易于产生抗药性。因此，不断地寻找和发现新的活性化合物，发现新的作用机制，研制新的杀菌剂，是农业可持续性发展的重要方向。

海洋是人类物质资源的天然宝库，已知海洋生物的物种总数占地球生物的80％以上(J Antibiot(Tokyo)，1994，47，1425-1433)，目前从海绵、海兔、海鞘、海藻、鲨鱼、珊瑚等海洋生物中分离获得7000余种海洋天然产物，新发现的化合物还在以加速度递增。在已发现的化合物中包括萜类、多肽、甾体类、聚醚类、生物碱、大环内酯类、多糖等化合物，约50％具有各种生物活性，超过0.1％的化合物结构新颖，活性显著，极有可能开发成药(中国新药杂质，2005，14，278-282)。因此，从海洋天然产物中寻找新型活性药物先导已成为当今研究的热点。

多果海鞘品(polycarpine)是从金黄多果海鞘(Polycarpa aurata)分离的含硫氨基咪唑环化合物。

1996美国俄克拉荷马州大学Schmitz教授研究组首次从楚克岛环礁海鞘Polycarpa aurata中分离得到Polycarpine，并通过单晶确定结构。生物活性结果表明，Polycarpine具有很强的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制活性，IC₅₀为0.03μM，但是当加入过量的二硫苏糖醇(DTT)后抑制活性消失，说明Polycarpine易与巯基反应(J.org.chem.1996，61，2709-2712)。

结构式一

同年，美国加州大学的Fenical教授小组也从印度洋海鞘Polycarpa clavata中分离得到Polycarpine及其双盐酸盐Polycarpine dihydrochloride，研究发现Polycarpine成盐后稳定性提高，并证实生物碱在海鞘体内的的真正存在形式是其双盐酸盐Polycarpine dihydrochloride，而Polycarpine则是在柱层析过程中产生。生物活性研究表明，Polycarpine dihydrochloride能够在0.9μg/mL浓度下抑制人结肠癌细胞HCT-116增殖(Tetrahedron lett.1996，37，2369-2372)。

方程式一