[发明专利]一种大规模制备高纯度酰胺类化合物B晶型的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种大规模制备高纯度5-（2,5-二甲基苯氧基）-N-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺B晶型的方法。

背景技术

WO2012175049报道了一种在体内发挥调节血脂，防治胆结石作用的酰胺类化合物。该类化合物不仅可以降低高血脂模型动物中甘油三酯的水平，而且还具有良好的降低胆固醇和低密度脂蛋白的作用。在黄金地鼠致石模型上，有防治胆结石的效果。其中化合物5-（2,5-二甲基苯氧基）-N-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺（式I所示）能同时降低总胆固醇和甘油三酯，副作用小，能治疗高血脂症、动脉粥样硬化等心脑血管疾病和胆结石症，且毒性较小，具有良好的市场开发前景。

专利CN103833588报道了化合物5-（2,5-二甲基苯氧基）-N-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺具有A、B两种晶型，晶型A为半水合物，在108±5℃时失水，转化为B。B晶型为无水晶型，稳定性良好。专利中，通过将化合物5-（2,5-二甲基苯氧基）-N-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺在40℃下加到二氯甲烷中，震荡溶解，减压浓缩，10min内除去溶剂制备B晶型化合物。该方法在工业上很难实现，无法用于制备大量样品，除此之外，该方法也无法提纯样品。

综上，化合物5-（2,5-二甲基苯氧基）-N-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺具有治疗高血脂症、动脉粥样硬化等心脑血管疾病和胆结石症的应用，具有广阔的开发前景。B晶型具有稳定性好，适合做API晶型的优点。但目前没有合适的路线保证获得高纯度、B晶型5-（2,5-二甲基苯氧基）-N-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺的方法，客观上需要寻找一个适合工业化制备B晶型原料药的方法。

发明内容

为解决现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种大规模制备高纯度、B晶型，5-（2,5-二甲基苯氧基）-N-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺（式I所示）的方法。

一种大规模制备高纯度、B晶型，5-（2,5-二甲基苯氧基）-N-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺（式I所示）的方法。其特征在于：将5-（2,5-二甲基苯氧基）-N-（2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基）-2,2-二甲基戊酰胺粗品、有机溶剂（无水乙醇、甲苯、乙腈、异丙醇、丙酮或其混合溶剂）按一定体积质量比（3~39mL/g）加到反应容器中，在适当温度（50-150℃）溶解，搅拌1-10h，降温至45-65℃，加入晶种，继续降温至0℃，保温0.5~3h，过滤，滤饼干燥，得成品。

高纯度：HPLC>99%，最大单杂≤0.1%。

B晶型在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，特征衍射角2θ=5.14、10.27、15.43、17.23、23.02，2θ值误差范围为±0.2。

进一步的，有机溶剂为甲苯、乙腈或乙醇；溶剂和样品体积质量比为5~15 mL/g；溶解温度为70~110℃，搅拌时间为3~5h；干燥温度为30~40℃；加晶种温度为50~60℃温度。

再进一步的，有机溶剂为甲苯、乙醇；溶剂和样品体积质量比为5~10 mL/g ；溶解温度为70~110℃；搅拌时间为3~5h。

更进一步的，有机溶剂为甲苯，溶剂和样品体积质量比为7~8 mL/g ；溶解温度为110±5℃；搅拌时间为3~5h；干燥温度为30~40℃，加晶种温度为50~60℃温度。

具体实施例

以下通过具体实施方式的举例来更详细地说明本发明。以下实施方式是为了说明本发明的技术目的和有益效果而提供，绝不意在以任何方式限制本发明。本领域技术人员通过本发明权利要求书和说明书发明内容的记载，将容易认识到，可以通过改变或者改良各种非关键参数，以获得基本上相同的技术方案的结果，这些结果也将落入本发明的权利要求书的保护范围。

实施例1：