[发明专利]三氮唑甲基尿嘧啶衍生物、其制备方法及在医药上的应用

说明书

技术领域

本发明涉及三氮唑甲基尿嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的尿嘧啶类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法，本发明进一步涉及所述尿嘧啶类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是DPP-4抑制剂，和在制备治疗糖尿病和代谢疾病的药物中的用途。

背景技术

糖尿病(diabetesmellitus)是一组以高血糖为主要特征的代谢性疾病，主要是由于胰岛素的绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低引起。长期的慢性高血糖会导致大血管和微血管并发症，包括心血管疾病、糖尿病肾病、外周神经病变、自主神经病变等。2014年全球约有3.87亿糖尿病患者，预计2035年患病人数将会增加到5.92亿。T2DM的治疗的终极目标是将糖化血红蛋白(HbAlc)的水平降低至并维持7％左右，从而防止微血管和大血管的并发症。

二肽基肽酶-4(dipeptidyl-peptidaseIV，DPP-4，EC3.4.14.5)是DPP家族的一员。DPP-4专一性的裂解N-端倒数第二个为脯氨酸和丙氨酸的二肽。肠促胰岛激素GLP-1和GIP是DPP-4的天然底物。GLP-1具有促进葡萄糖浓度依赖的胰岛素分泌，有利于组织对葡萄糖的摄取；抑制餐后胰高血糖素的分泌，减少肝糖释放；增强胰岛素的敏感性；减缓胃的排空；抑制食欲；增强胰岛β细胞功能并促进其增殖等多种生理作用。DPP-4使体内GLP-1快速降解，使得GLP-1的失活。DPP-4位于分泌GLP-1的L-细胞邻近的毛细血管内皮，大部分新分泌的GLP-1还未进入体循环系统之前大部分已被DPP-4降解。因此可以设计DPP-4抑制剂来减缓或者降低DPP-4对GLP-1的降解，提高体内GLP-1的水平，从而间接的发挥降血糖作用。2002年，首个DPP-4抑制剂用于改善T2DM的临床原理验证被证实。除了能够增加有活性的GLP-1的水平外，在高血糖条件下，DPP-4抑制剂还能够抑制高血糖素症，有利于血糖的正常化。动物实验证明长期的使用DPP-4抑制剂能改善β-细胞的功能和增加β-细胞的数量。2006年，sitagliptin成为首个被美国FDA批准上市用于T2DM的治疗的DPP-4抑制剂。随后，vildagliptin在欧洲上市，saxagliptin、linaglipitn和alogliptin分别被美国FDA批准上市。

DPP-4抑制剂能够葡萄糖依赖的促进胰岛素分泌，所以显示出较低的低血糖风险。DPP-4抑制剂对体重无影响。DPP-4抑制剂可单独口服(一天一次或者两天一次剂量)，还可和其他口服降血糖药物，特别是二甲双胍，组成固定复方。目前公开了具有DPP-4抑制活性的尿嘧啶类衍生物的专利申请，主要有CN103044391和CN103848811等。但是开发结构新颖的DPP-4抑制剂，可能具有独特的药效学和药动学特征，可为T2DM提供更多药物选择，以满足个体化治疗以及日益扩张的糖尿病市场的用药需求！本发明通过设计具有通式(I)所示结构的化合物，并发现此类结构表现出优异的效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

R选自氟取代苯基、氯取代苯基、1-6碳的烷基取代苯基、羟基取代苯基、烷氧基取代苯基、羧基取代苯基、1-6碳的烷基羧酸、1-6碳的烷基羧酸酯、1-6碳的烷基酰胺、1-6碳的烯烃羧酸或者1-6碳的烯烃羧酸酯。

一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

R选自氟取代苯基、氯取代苯基、1-6碳的烷基取代苯基、羟基取代苯基、1-6碳的烷氧基取代苯基、羧基取代苯基、1-6碳的烷基羧酸、1-6碳的烷基羧酸酯、1-6碳的烷基酰胺、1-6碳的烯烃羧酸或者1-6碳的烯烃羧酸酯。

本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其是通式(I-A)所示的化合物或其可药用的盐：

R₁独立选自氢原子、甲基、叔丁基、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、甲氧基、羧基或者羧酸乙酯。

本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其是通式(I-B)所示的化合物或其可药用的盐：