[发明专利]一种琥珀酸普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法

权利要求书

1.一种琥珀酸普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于：以对氨基水杨酸为起始原料，在催化剂作用下，与甲醇发生甲酯化反应，得到4-氨基-2羟基苯甲酸甲酯，再与乙酰化试剂反应得到4-乙酰胺基-2-羟基苯甲酸甲酯，经氯代试剂氯代得到4-乙酰胺基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯，溴代得到4-乙酰胺基-3-溴-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯，溴乙基化得到4-乙酰胺基-3-溴-2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯甲酸甲酯，再经环合、水解即得。

2.如权利要求1所述的一种普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)制备式(Ⅱ)所述的4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯

以对氨基水杨酸为起始原料，在催化剂作用下，与甲醇发生甲酯化反应得到；

(2)制备式(Ⅲ)所述的4-乙酰氨基-2-羟基苯甲酸甲酯

4-氨基-2羟基苯甲酸甲酯与乙酰化试剂发生乙酰化反应制得；

(3)制备式(Ⅳ)所述的4-乙酰胺基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯

4-乙酰氨基-2羟基苯甲酸甲酯通过氯代试剂氯代反应制得；

(4)制备式(Ⅴ)所述的4-乙酰胺基-3-溴-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯

4-乙酰胺基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯通过溴代反应制得；

(5)制备式(Ⅵ)所述的4-乙酰胺基-3-溴-2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯甲酸甲酯

4-乙酰胺基-3-溴-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯通过与1,2-二溴乙烷反应制得；

(6)制备式(Ⅶ)所述的4-乙酰胺基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯

4-乙酰胺基-3-溴-2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯甲酸甲酯经环合反应的制得；

(7)制备式(Ⅷ)所述的4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸

4-乙酰胺基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯通过水解反应可制得 。

3.如权利要求1或2所述的普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于，4-乙酰氨基-2羟基苯甲酸甲酯的合成方法中，所述的催化剂为浓硫酸、对甲苯磺酸、钛酸四丁酯、氯化亚砜或浓盐酸，优选为浓硫酸；对氨基水杨酸、甲醇、催化剂摩尔比为1∶(4～8)∶(1.5～4)，优选比例为1∶(5～6.5)∶(1.8～2.8)。

4.如权利要求1或2所述的普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于，4-乙酰氨基-2羟基苯甲酸甲酯的合成方法中，乙酰化试剂为醋酸酐或者乙酰氯，优选乙酰化试剂为醋酸酐；4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯、冰乙酸、酰化试剂按照摩尔比为1∶(3.5～9)∶(0.5～2)，优选比例为1∶(4～6.5)∶(0.7～1.3)，反应温度25℃～55℃，优选温度为35℃～45℃。

5.如权利要求1或2所述的普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于，4-乙酰胺基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成方法中，所述氯代试剂为N-氯代丁二酰亚胺、磺酰氯、氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷，优选氯代试剂为磺酰氯；4-乙酰氨基-2羟基苯甲酸甲酯与氯代试剂摩尔比为1∶(0.8～2)，优选比例为1∶(1.1～1.5)，反应试剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯或四氯化碳，优选反应溶剂为乙酸乙酯，反应温度为—10℃～20℃，优选温度—6℃～5℃。

6.如权利要求1或2所述的普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于，4-乙酰胺基-3-溴-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成方法中，溴代反应试剂为溴素、二溴海因、溴化铜或者N-溴代丁二酰亚胺，优选溴代反应试剂为N-溴代丁二酰亚胺，反应试剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸和水的混合试剂、乙醇，优选试剂为N,N-二甲基甲酰胺，4-乙酰胺基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯、溴代试剂按照摩尔比为1∶(0.5～1.8)，优选比例为1∶(1～1.3)。