[发明专利]一种琥珀酸普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种琥珀酸普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法。

背景技术

慢性便秘是一种由多种因素所致的常见病，并且与消化道的运动有关，便秘特征为肠蠕动减少，粪便硬结，排便不尽和排便用力。正常健康人的结肠运动包括短时性收缩、长时相性收缩、张力性收缩和巨大移行性收缩。功能性便秘病人主要分为结肠通过时间延缓型和通过时间正常型两类。前者病人可出现巨大移行性收缩频率、持续时间及幅度降低、胃结肠反射减弱或消失，而局部时相性非推进性收缩增强，使得整个结肠运动不协调，少数病人出现小肠运动减弱。通过时间正常的患者主要存在肛门括约肌功能异常和直肠感觉功能下降。近年来，随着生活水平、生活方式及饮食结构等因素的影响，加之老龄化严重，使我国便秘的发生率呈不断上升的趋势。

琥珀酸普卡必利是由Movetis公司按照Janssen公司授权许可，于2009年10月在欧洲获批后，2010年1月在德国上市，2010年3月在英国上市。琥珀酸普卡必利为苯并呋喃衍生物，化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，是新发现的一种促肠动力药物，该药物有很好的促下消化道运动的作用，能够有效的缓解便秘病人的症状。健康人用普卡必利后明显促进结肠内容物的运行，近端结肠排空时间加快，而胃排空和小肠通过时间无变化，服药后每周排便频率增加，第一次排便时间大大缩短，排稀便比例增加。对于便秘病人的治疗研究发现，结肠通过时间缩短、排便频率增加、直肠对扩张和电刺激的敏感性增加。普卡必利对正常人或便秘病人没有任何严重的副作用，安全性高，耐受性好，具有很好的市场前景。

琥珀酸普卡必利为5-HT4受体激动剂，对胃肠道的分泌影响不大，并不激动其他受体。对于健康人，普卡必利可缩短上胃肠道和结肠通过时间，对便秘患者，普卡必利能增加排便频率并降低粪便硬度。较西沙比利选择性更高，效果更好，并且不良反应少，是慢性便秘患者可供选择的一种新型有效药。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种琥珀酸普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法。

本发明采用如下技术方案：

以对氨基水杨酸为起始原料，在催化剂作用下，与甲醇发生甲酯化反应，得到4-氨基-2羟基苯甲酸甲酯；再与乙酰化试剂发生乙酰化反应得到4-乙酰胺基-2-羟基苯甲酸甲酯，经氯代得到4-乙酰胺基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯，再经过溴代得到4-乙酰胺基-3-溴-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯，溴乙基化得到4-乙酰胺基-3-溴-2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯甲酸甲酯，再经环合、水解得到琥珀酸普卡必利的中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸。

整个工艺包括如下步骤：

(1)制备式(Ⅱ)所述的4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯

将对氨基水杨酸、甲醇、催化剂按照摩尔比1∶(4～8)∶(1.5～4)，优选比例为1∶(5～6.5)∶(1.8～2.8)，在低温下滴加催化剂，反应温度为回流温度，反应终止后，用碱水溶液调pH至4～5，抽滤得到灰白色固体4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯。

在上述制备方法中所用催化剂包括但不限于浓硫酸、对甲苯磺酸、钛酸四丁酯、氯化亚砜或浓盐酸，优选催化剂为浓硫酸。

(2)制备式(Ⅲ)所述的4-乙酰氨基-2羟基苯甲酸甲酯

将制备出的4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯、冰乙酸、酰化试剂按照摩尔比为1∶(3.5～9)∶(0.5～2)，优选比例为1∶(4～6.5)∶(0.7～1.3)，反应温度25℃～55℃，优选温度为35℃～45℃，在反应温度时滴加酰化试剂，反应终止后，加水，抽滤，得到白色固体4-乙酰氨基-2羟基苯甲酸甲酯。

在上述制备方法中所用酰化试剂包括但不限于乙酸酐、乙酰氯，优选酰化试剂为乙酸酐。

(3)制备式(Ⅳ)所述的4-乙酰胺基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯

将制备出的4-乙酰氨基-2羟基苯甲酸甲酯、氯代试剂按照摩尔比为1∶(0.8～2)，优选比例为1∶(1.1～1.5)，加入到反应试剂中，反应温度为—10℃～20℃，优选温度—6℃～5℃，反应终止后，加入水，并用氢氧化钠水溶液调pH至4～5，抽滤，滤液萃取分出有机相，旋干溶剂，得到滤饼和旋干后的白色固体4-乙酰胺基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯。