[发明专利]一种规模化生产康百汀的工艺及获得的高纯度康百汀

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种规模化生产康百汀的工艺及获得的高纯度康百汀。

背景技术

康百汀又称为美伐他汀，是一种真菌的次生代谢产物，属HMG-COA还原酶抑制剂，其作用是竞争性抑制HMG-CoA还原酶，该酶是胆固醇生物合成的限速酶。康百汀于1976年由AkiraEndo从真菌PenicilliumCitrinum发现，并于1976年由A.G.Brown从Penicillium brvicompactum中单独分离出来，其分子式为C₂₃H₂₄O₅，分子量为390.52。

康百汀可以有效的降低体内的胆固醇，其衍生物普伐他汀在降低胆固醇方面具有更强的药性。康百汀可以通过其结构某个特定碳的羟基化转化为普伐他汀，即康百汀可以作为普伐他汀生产的中间体或初始材料。作为普伐他汀的前体或原料，康百汀的质量和产量直接影响转化菌的转化效率和普伐他汀的纯度。因此，研究和开发高质量和产量的康百汀生产工艺是仍是目前研究的重点。

刘家勤发表了一篇题目为“美伐他汀摇瓶培养基的优化初探”的论文，该论文研究表明：当培养基的配方为葡萄糖66g/L、麦芽糖37g/L、豆粕15g/L、玉米浆13g/L、硫酸铵1.3g/L、甘油40g/L、聚氧化丙烯聚氧化乙烯甘油醚2.5g/L、饮用水适量时，发酵菌种的发酵单位可以提高75％。

徐蓉等发表了一篇题目为“桔青霉产美伐他汀发酵条件优化和小罐放大”的论文，该论文研究了不同碳、氮源，无机盐，初始pH值和接种量等因素对桔青霉HD-32-2产美伐他汀生产能力的影响，该论文着重对4种发酵培养基组分进行正交试验，形成最优的发酵培养基为葡萄糖80g/L、麦芽糖20g/L、黄豆饼粉11g/L和磷酸氢二钾5g/L，其余与初始培养基相同，优化后的发酵培养比初始培养的发酵水平提高了3倍。

李敏发表了一篇题目为“美伐他汀提取工艺研究”的论文，该论文公开了干法和湿法浸提两种美伐他汀的提取工艺。干法提取美伐他汀的步骤为发酵液用稀酸处理后过滤，湿菌丝通过气流干燥，干燥方式有进风140℃气流干燥、进风80℃气流干燥和进风160℃闪蒸三种，美伐他汀的环化在气流干燥的同时完成，干燥后的菌渣(含水量低于5％)用于萃取等后续的工艺。干法提取美伐他汀所获得的美伐他汀粗品收率仅为60％。而湿法浸提提取美伐他汀的步骤为发酵液中的菌丝经过滤得到后，用乙酸丁酯，浸提4小时，浸提比例为1∶7；第二次浸提时间为2小时，物料比为1∶4；提取浓缩液真空减压蒸馏的方式进行，生产过程中适宜的闭环温度为70-80℃，时间为6小时。通过实验确定浸提的最佳溶剂、最佳条件，所获得的美伐他汀粗品收率为70％。

因此，研究和开发高产量和高纯度、适合规模化生产的康百汀生产工艺仍是目前研究的重点。

发明内容

为了解决现有技术中康百汀生产工艺存在的不足，本发明的目的在于提供一种生产成本低、高产量、高纯度和适合规模化生产的一种规模化生产康百汀的工艺，以解决上述缺陷。

本发明提供了一种规模化生产康百汀的工艺，包括以下步骤：

S1将纯种桔青霉接种于种子培养基中进行种子培养，然后接种在发酵培养基中进行发酵培养，得发酵液；

S2往步骤S1中得到的发酵液中加入上述发酵液总重量2-8％的硅藻土，过滤，收集滤饼；加入上述滤饼6-10倍量的乙酸丁酯在30-50℃下萃取，过滤，得滤液；

S3往步骤S2得到的滤液中加入上述滤液重量1-3倍活性炭，搅拌1-2h，过滤，将滤液加热至90-120℃，反应6-12h后，将滤液在40-80℃下真空浓缩体积至1/4-3/4后，温度降至5-10℃结晶6-10h，过滤，将晶体在60-70℃下干燥至干燥失重≤1％，得康百汀粗品；

S4往步骤S3得到的康百汀粗品中加入上述康百汀粗品2-4倍的丙酮溶液溶解，活性炭脱色，降温结晶，即得；

所述种子培养基主要由以下组分组成：白砂糖45-55g/L、甘油30-50g/L、KH₂PO₄ 1-3g/L、MgSO₄·7H₂O 1-2g/L、维生素溶液0.1-0.4ml/L，水加至1L；