[发明专利]一种无定型维帕他维的固体分散体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种无定型维帕他维的固体分散体及其制备方法。本发明还涉及一种药用组合物，该组合物包含含有无定形态的维帕他维的固体分散体和至少一种的药学上可接受的辅料，用于治疗肝炎。

背景技术

维帕他维(Velpatasvir)，化学名为[(2S)-1-[(2S,5S)-2-[9-[2-[(2S,4S)-1-[(2R)-2-[(甲氧羰基)氨基]-2-苯乙酰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯-2-基]-1H-咪唑-5-基]-1,11-二氢异色原并[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基]-5-甲基吡啶-1-基]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基]氨基甲

酸甲酯，结构式如式(I)所示。

式(I)

维帕他维是美国吉利德公司(Gilead)开发的一种潜在的治疗丙型肝炎的丙肝病毒NS5A抑制剂。吉利德公司正在开发的一款鸡尾酒疗法索非布韦联用维帕他维，治疗范基因型丙肝。2016年1月，美国药品和食品监管局(FDA)已授予该鸡尾酒疗法治疗全部6种基因型丙肝的优先审查资格，其审查周期将从常规的10个月缩短至6个月，有望使这款泛基因型丙肝鸡尾酒提前上市，造福广大丙肝群体。业界对索非布韦联用维帕他维 的新药的商业前景也非常看好，认为这款泛基因型丙肝鸡尾酒一旦上市，将成为吉利德丙肝资产中又一款重磅产品，并且很有可能成为史上最畅销的丙肝药物。

美国专利US2015361085公开了维帕他维晶型I。药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，因此，开发该药物溶解性更好、生物利用度更高的固体形式就显得很有必要。

药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，在药物制备中有着重要的用途。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排列，降低了分子间相互作用的能量，能量较低，而无定型态的分子处于高度无序状态，物质的表面自由能更大，固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高药物的生物利用度。无定型态药物不仅可以广泛应用于药物制剂中，而且可以通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性，使之成为具有优良品质的药物。

美国专利US2015361085同时也公开了维帕他维的无定型态，但该无定型没有分离得到有良好形态的固体，无法满足药用要求。

美国专利US2015064252公开了一种用喷雾干燥方法制备的含有无定型维帕他维和一种药学上可接受的高分子材料形成的固体分散体。该固体分散体中只含有一种高分子药用辅料。由于单一的高分子药用辅料对药物的分散作用并不是非常理想，所以需要用喷雾干燥的方法才能达到良好的分散效果，得到无定型固体分散体。喷雾干燥需要用到喷雾干燥仪，该方法对生产设备都有较高要求，生产成本较高，限制了其大规模工业化生产。

由于现有的无定形态维帕他维的不足和无定型药物活性成分在药物制剂方面的良好的应用前景，寻找新的无定型维帕他维及其制备方法就显得十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种维帕他维与药用辅料的固体分散体及其制 备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的维帕他维与药用辅料的固体分散体，增加了维帕他维的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种维帕他维与药用辅料的固体分散体，该固体分散体包含维帕他维与两种或两种以上的药用辅料，维帕他维与全部药用辅料的重量比为1:0.1～100，其中，所述固体分散体中的维帕他维为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无维帕他维的晶体的特征峰。

进一步，所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。