[发明专利]一种环酯肽及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属医药化学领域。涉及一种环酯肽及其制备方法和应用。

背景技术

现有技术公开了Apratoxin是近年来发现的抗肿瘤活性最强的海洋天然产物之一，其对肿瘤细胞的半数抑制浓度在纳摩尔和皮摩尔级别((a)张伟等，有机化学，2014，34，475；(b)Tarsis,E.M.et al.Tetrahedron 2015，71，5029；(c)Doi,T.Chem.Pharm.Bull.2014，62，735；(d)Luesch,H.et al.J.Am.Chem.Soc.2001，123，5418)。研究显示，该家族中的成员之一，apratoxin E(Matthew,S.et al.J.Nat.Prod.2008,71,1113)对结肠癌、宫颈癌和骨癌等癌细胞具有极强的杀伤作用，有望开发为抗肿瘤药物使用。然而，该天然产物含有不稳定且很难化学制备的噻唑啉环，这限制了其应用。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种新的结构的环酯肽及其制备方法和应用。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种新的结构的环酯肽及其制备方法。

本发明的进一步目的是提供所述的环酯肽在制药中的用途。

本发明提供了如下式(Ⅰ)所示化学结构的环酯肽，其分子式为C43H65N5O8，

本发明中将apratoxin E中的噻唑啉环替换为较易合成的噁唑啉环(如下式(Ⅱ)所示)，制备时先合成环合前体，去除N-端和C-端保护基后将大环关闭然后使用脱水试剂，制得新的环酯肽结构，该新的环酯肽具有良好的抗肿瘤活性且克服了天然产物不易获取且稳定性较差的缺陷。

具体的，本发明的环酯肽通过下述方法制备，其包括步骤：使用下式的化合物I和II，在缩合剂作用下形成化合物III；式中R是C1～C10的直链或支链烷基、芳香基、烯丙基；使用的缩合剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、(3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮或其组合；所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或其组合；反应温度为-10～80摄氏度；反应时间为0.5～30小时；

将化合物III用三氟乙酸处理后与化合物IV在缩合剂作用下形成环合前体化合物V；使用的缩合剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、(3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮或其组合；所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或其组合；反应温度为-10～80摄氏度；反应时间为0.5～30小时；化合物V中，R是C1～C10的直链或支链烷基、芳香基、烯丙基，R1是叔丁氧羰基、9-芴氧羰基、苄氧羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基；

将化合物V中的R及R1均转化为氢，本发明中，根据R及R1的不同，使用的条件为氢氧化钠等无机碱的溶液，催化氢化，酸裂解等，然后在缩合剂作用下形成化合物VI；使用的缩合剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、(3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮或其组合；所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或其组合；反应温度为-10～80摄氏度；反应时间为0.5～30小时；

将化合物VI以脱水试剂处理得到所述的式(Ⅰ)结构的环酯肽；其中，所采用的脱水试剂是二乙胺基三氟化硫、甲氧基羰酰磺胺酰)三乙基氢氧化铵；所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或其组合；反应温度为-80～50摄氏度；反应时间为0.5～30小时。

本发明制得的环酯肽Oxoapratoxin E进行了体外抗肿瘤活性筛选实验，结果表明，本发明的环酯肽Oxoapratoxin E有较强的抗肿瘤活性，可进一步用于制备抗肿瘤药物。