[发明专利]一种4‑乙烯基‑2,3‑二氢苯并呋喃的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及药物他司美琼中间体4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃的制备方法。

(二)背景技术

盲人非-24小时睡眠觉醒障碍是一种慢性的昼夜节律(人体生物钟)疾病，在盲人中引起睡眠时间问题。非-24小时睡眠觉醒障碍发生在完全失眠的人群中，光线不进入他们的眼睛而不能使其人体生物钟与24小时阴暗周期同步。有此疾病的患者可能难以入睡或保持睡眠，而且可能昏昏沉沉醒来或感觉好像他们需要更多的休息。有非-24小时睡眠觉醒障碍的患者可能发现他们的睡眠模式逆转——在白天需要睡觉而晚上清醒。

2014年1月31日FDA批准Vanda制药的Hetlioz(商品名)，即他司美琼(Tasimelteon)胶囊，褪黑激素(melatonin)MT1和MT2受体激动剂，用于治疗完全失明患者中非-24-小时睡眠觉醒障碍(“非-24”)。

在两项临床试验中，他司美琼的若干睡眠和觉醒参数表现出显著改善，包括总睡眠时间，午睡时间和入睡时间的测量。他司美琼的非-24临床反应量表(非-24CRS)与临床总体印象的变化量表(CGI-C)的评定结果与安慰剂对照，也有显著改善。他司美琼是FDA批准治疗该疾病的第一种药物，已获得FDA孤儿药资格。

关于他司美琼中间体4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃的合成，文献报道的很少。美国专利US 6160134报道了一种合成方法，以2,3-二乙二醇苯酚为原料，在-40℃下，对伯醇羟基进行选择性保护，然后在碱性条件下进行环合，最后用强碱脱除磺酸酯得到4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种新的4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃的制备方法，以克服现有技术中存在的反应条件苛刻、操作繁琐、收率低、成品质量不稳定、难以规模化工业生产的问题。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃(3)的制备方法，所述的制备方法按如下步骤进行：

(a)碱性条件下，化合物(1)与磺酰化试剂反应得到化合物(2)；所述的磺酰化试剂为：苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯或甲磺酰氯；

(b)惰性气体氛围中，化合物(2)在碱性条件下反应得到产物4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃(3)；

式(2)中，R为苯磺酰基、对甲基苯磺酰基或甲磺酰基；化合物(2)未经文献报道，为新化合物。

进一步，本发明所述的制备方法按如下步骤进行：

(a)在有机溶剂A中，碱性物质A存在下，化合物(1)与磺酰化试剂于-5～40℃(优选0～25℃)反应5～24h，之后反应液A经后处理，得到化合物(2)；所述化合物(1)与磺酰化试剂、碱性物质A的投料物质的量之比为1：3～8：3～15(优选1：4～6：4～10)；

步骤(a)中，

所述的有机溶剂A为：甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；所述有机溶剂A的体积用量以化合物(1)的质量计为2～6mL/g；

所述的碱性物质A为有机碱或无机碱，所述的有机碱为：二乙胺、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶、N-甲基吗啉中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述的无机碱为：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上任意比例的混合物；

所述反应液A的后处理方法可以为：反应结束后，反应液A用盐酸或硫酸调节pH为5.0～6.0，然后用甲苯萃取，萃取所得有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后，减压蒸除溶剂得到化合物(2)。

(b)氮气保护下，有机溶剂B中，化合物(2)在碱性物质B作用下，于-20～50℃(优选-10～25℃)反应5～24h，之后反应液B经后处理，得到产物4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃(3)；所述化合物(2)与碱性物质B的投料物质的量之比为1：3～12(优选1：5～8)；

步骤(b)中，

所述的有机溶剂B为：甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、叔丁醇、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；所述有机溶剂B的体积用量以化合物(2)的质量计为1～5mL/g；