[发明专利]一种奥拉帕尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种奥拉帕尼的制备方法。

背景技术

奥拉帕尼(英文名Olaparib，商品名Lynparza)，是美国由Astrazeneca研发的一个多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)抑制剂。该药于2014年12月获得FDA批准上市，用于BRCA基因缺陷的卵巢癌和乳腺癌的治疗。奥拉帕尼(Olaparib)的化学名为：1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪结构式为：

文献J.Med.Chem.，2008，51：6581-6591报道了奥拉帕尼及其类似物合成研究，中间体2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸(IV)以邻羧基苯甲醛为原料，先与亚磷酸二甲酯反应，得到产物再和2-氟-5-甲酰基苯腈反应生成中间体2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈(III)，该中间体在碱性条件下氰基水解成羧基，并水合肼进行环合得到中间体2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸(IV)。中间体(IV)再与1-环丙甲酰基哌嗪在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)作用下得到奥拉帕尼(I)。该路线长，反应时间长，收率低，不适合工业化生产。

该路线中2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈(III)，氰基水解成羧基与水合肼环合在一步反应完成，得到中间体2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸(IV)，在实际制备过程中会有氰基水解不完全的副产物和水合肼环合不完全的副产物，收率和纯度低，不利于奥拉帕尼药物的制备和临床应用。

该路线中间体(IV)与1-环丙甲酰基哌嗪在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)作用下得到奥拉帕尼(I)，反应时间长，收率低(65％)，产物经制备液相纯化，不利于工业化生产。

整个反应路线如下：

二、中国专利CN 101528714报道了另外一条合成路线，中间体(IV)2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸与1-叔丁氧羰基哌嗪在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)作用下得到中间体4-[2-氟-5-(4-氧代-3.4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(V)，然后在酸性条件下脱去叔丁氧羰基，再与环丙基甲酰氯反应得到奥拉帕尼(I)。该路线比较长，同时在制备中间体V时也采用O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)进行反应，原料成本比较高，不利于工业化生产。反应路线如下：

南京工业大学2012年硕士论文《奥拉帕尼及其类似物合成研究》报道，

中间体(IV)经草酰氯酰化得到酰氯中间体，再与1-环丙甲酰基哌嗪在DMAP的催化下得到目标产物奥拉帕尼，但收率比较低(48％)。

中国专利CN1788000报道了以苯酞与2-氟-5-甲酰基苯腈在甲醇钠条件下反应得到5-(2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-茚-2-基)-2-氟苯腈，然后氢氧化钠条件下氰基水解成羧基，得到2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-茚-2-基)-2-氟苯甲酸和5-[2-(2-羧基苯基)-2-氧代乙基-2-氟苯甲酸的混合物，接着与水合肼反应得到中间体2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸(IV)。该路线中氰基水解得到两个产物，虽然经水合肼反应后都能得到中间体(IV)，但反应不好监控，不利于大生产控制。反应式见下式：

综述上述路线，在制备奥拉帕尼的过程中存在如下缺陷：路线长，收率低，过程不易控制，副产物多。因此，本方法成功的改变了上述路线的缺陷，提供一种新的合成路线，以5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯为原料，经硼酸化反应、偶联反应、水解、胺解反应得到奥拉帕尼。本发明原料易得，路线短，操作及后处理简单，其各步反应条件温和，各步反应收率均达到90％以上，总收率由现有技术的49％提高到82.3％，纯度高，对环境友好，适合工业化生产。

发明内容