[发明专利]一种制备帕博西尼中间体的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备帕博西尼中间体的方法。

背景技术

帕博西尼(Palbociclib)，是由辉瑞公司开发的一种细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，用于雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。帕博西尼的化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，具体结构如下：

WO2008032157公开了一种帕博西尼的合成方法，该方法以2,4-二氯-5-溴和环戊基胺为起始原料经过七步得到目标产物，具体合成路线如下：

该合成方法路线长，其中第5步反应存在Cl与Br的竞争反应，收率不高并且纯化困难，反应条件要求也及其严格，另外，该方法两次Heck反应，贵重金属钯催化剂的使用也大大提高了生产成本。

CN104447743B公开了一种帕博西尼的制备方法，该方法以2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯和丙二腈作起始原料，经环合、与卤代环戊烷亲核反应、然后与N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍缩合，然后在硒酸钠存在下发生脱氢反应制得帕博西尼。尽管该方法为制备帕博西尼提供了新的途径，但是该方法的总体收率还是较低，这主要是由于第三步与N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍缩合收率较低、反应时间长，另外该方法脱氢反应使用了剧毒硒酸钠，不宜大规模生产，以及不利于劳动者的健康。

因此，本领域亟需一种简单、条件温和并且收率高的制备帕博西尼的方法。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种新的制备帕博西尼中间体的方法，该方法简单、条件温和，收率较高，特别适合工业化规模生产。

本发明的发明人在研究中发现，在帕博西尼的制备过程中，可以采用与三甲基硅烷基乙炔分子接炔基，然后通过水解的方法得到乙酰基，该方法避免了使用贵重金属且条件苛刻的heck反应以及使用有毒试剂催化脱氢等，条件温和，总体收率较高，同时也避免了重金属在产物中的残留，从而完成了本发明。

为了实现上述目的，本发明提供一种制备帕博西尼中间体的方法，该方法包括以下步骤：

1)将式(I)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在溴化亚铜和叔丁醇钾存在下与三甲基硅烷基乙炔反应生成式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；

2)将步骤1)得到的式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在酸性水溶液中水解得到帕博西尼中间体N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙酰基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；

在本发明中，优选情况下，N N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与三甲基硅烷基乙炔、溴化亚铜、叔丁醇钾的摩尔比为1：1.2～2.5：0.3～0.6：1.2～2。

进一步优选情况下，N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与三甲基硅烷基乙炔、溴化亚铜、叔丁醇钾的摩尔比为1：1.5～2：0.35～0.5：1.5～1.6。

在本发明中，由于2位氯的存在，会在生成乙炔基的反应时与溴形成竞争反应，为了避免竞争，优选情况下，步骤1)反应的条件包括：反应温度为45～50℃，反应的溶剂为THF。该条件下，步骤1)的反应3～5小时即可完成。

尽管本发明的反应在普通条件下即可反应，为了避免空气等对反应得影响，优选情况下，步骤1)的反应在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。

在本发明中步骤2)的水解反应，对于酸性溶液并没有特别的限定，例如5～15重量％的硫酸水溶液。优选地，步骤2)水解的条件包括：反应温度为65～70℃，水解的催化剂为AuCl，AuCl的用量为N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮重量的6～8％。在本发明的条件下，水解的反应2～3小时即可完成。

在本发明中，本发明所使用的起始原料式(I)所示的化合物可以商购得到或者根据现有技术制备得到，例如可以根据WO200832157或者WO2014128588中的制备方法制备。