[发明专利]一种化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种化合物，所述化合物具有式I的结构：

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其中，R¹为C_1-20烃基，优选地，R¹选自甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基，更优选地为甲基、乙基、叔丁基或苄基，

R²为氢或三甲基硅基，2-羟基异丙基等易于脱去的炔烃保护基。

2.一种用于制备如权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括通过式III和IV化合物制备式I化合物的步骤：

，

其中，R¹为C_1-20烃基，优选地，R¹选自甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基，更优选地为甲基、乙基、叔丁基或苄基，R²为三甲基硅基，2-羟基异丙基等易于脱去的炔烃保护基，R²为氢的化合物I，可以通过脱保护基制备，X为氯、溴、碘、OTf等卤素或类卤素基团。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述方法包括在0℃到200℃的温度下，有机溶剂中，使式III化合物与式IV化合物通过Pd与Cu催化剂催化及碱的作用下发生偶联反应制备式I化合物，其中，Pd催化剂可以为Pd(PPh₃)₄，Pd(PPh₃)₂Cl₂，Pd(OAc)₂，PdCl₂等，Cu催化剂可以为CuI，CuBr，CuCl，CuCN等，碱可以为三乙胺、二异丙基乙基胺，对二甲氨基吡啶、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等有机或无机碱或其混合物，式IV化合物的使用摩尔当量在0.5-5之间；优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜和甲基叔丁基醚中的一种或更多种，

其中，R²为非氢基团可以通过保护基脱除得到R²为氢原子的化合物I，脱保护条件可以为TBAF、CsF、DBU、DMAP、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾等。

4.以化合物I为起始物合成化合物II的方法：

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其中，R¹为C_1-20烃基，优选地，R¹选自甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基，更优选地为甲基、乙基、叔丁基或苄基，R²为氢或三甲基硅基，2-羟基异丙基等易于脱去的炔烃保护基。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述方法包括在0℃到200℃的温度下，有机溶剂中，使式I化合物与碱或Cu、Ag、Au等金属催化剂关环形成化合物II，其中，碱可以为氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、LiHMDS、NaHMDS等，金属催化剂可以为CuI，CuBr，CuCl，CuCN，AgNO₃、Ag₂CO₃、NaAuCl₄等以及相应金属与磷配体、卡宾配体或其他含氮配体等形成的金属配合物催化剂，优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜和甲基叔丁基醚中的一种或更多种。

6.一种以化合物III和VI为原料，制备化合物II的方法：

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其中，R¹为C_1-20烃基，优选地，R¹选自甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基，更优选地为甲基、乙基、叔丁基或苄基，R²为氢，三甲基硅基，2-羟基异丙基等易于脱去的炔烃保护基，X为氯、溴、碘、OTf等卤素或类卤素基团。

7.一种制备Venetoclax的方法，包括通过化合物I制得化合物II，

然后通过化合物II制备Venetoclax。

8.一种制备Venetoclax的方法，包括通过化合物III和VI为原料，制备化合物II，

，

然后通过化合物II制备Venetoclax。