[发明专利]一种化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本申请涉及药物合成领域，具体地，涉及一种Venetoclax中间体化合物及其合成方法。

背景技术

艾伯维（AbbVie）与罗氏（Roche）合作开发的一款抗癌药，FDA于2015年4月授予Venetoclax单药治疗携带17p删除突变的复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）的突破性疗法药物资格，2016年4月11日该药物在FDA获批。

Venetoclax是一种实验性B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂。BCL-2是一种可阻止一些细胞（包括淋巴细胞）凋亡的蛋白，该因子在发生于淋巴结、批准和免疫系统其他器官中的癌细胞高度表达。Venetoclax旨在选择性抑制BCL-2因子的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，以达到治疗肿瘤的效果。

FDA认为这种药物在治疗带有17p基因缺失突变的慢性粒细胞白血病患者方面有着显著疗效。数据显示，目前约有3%-10%的一线慢性粒细胞白血病患者都带有这种基因突变，而在出现抗药性的慢性白血病患者中，这一比例更是高达50%之多。

Venetoclax在2014年底召开的美国血液学会年会（ASH）上就曾以其出色的疗效令分析人士印象深刻。在一项由慢性粒细胞白血病复发患者和抗药性患者参与的临床研究中，患者在使用了Venetoclax和rituximab联合治疗方案后，总体缓解率达到了88%之多，正是基于这些出色数据，FDA才认为Venetoclax匹配得上突破性药物这一殊荣。一些分析人士更是不吝赞美，认为这一药物有成为白血病顶级疗法的潜质。

另外，Venetoclax现阶段还与obinutuzumab，ibrutinib，bendamustine，cytarabine，decitabine，azacitidine，chlorambucil，rifampin，ketoconazole， posaconazole等药物联合作用治疗癌症处于在研阶段。

目前为止，关于Venetoclax合成的国内外专利还未见较多报道。诸如专利US 2010305122, US 2015183775，CN 104370905报道了以下的合成路线：

US 2010305122路线：

US 2015183775路线：

CN 10437090路线：

上述几种路线都物料价格高或反应收率低等问题，原料的利用并不经济，反应条件苛刻等缺点。

因此，存在对简单且成本有效的制备Venetoclax的新方法的需求。

发明内容

本申请的目的是提供一种合成式I化合物的方法，针对现有的技术缺陷，提供一种成本低，收率好的新方法。

本申请提供一种合成式II化合物的方法，所述方法包括如下步骤：

其中，R¹为C_1-20烃基，优选地，R¹选自甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基，更优选地为甲基、乙基、叔丁基或苄基。R²为三甲基硅基，2-羟基异丙基等易于脱去的炔烃保护基。X为氯、溴、碘、OTf等卤素或类卤素基团。

本领域的技术人员还将理解的是，根据以上所述的合成路线，本领域的技术人员完全能够根据其技术常识及常规技术手段，通过合理选择本领域已知的原料及合成方法来获得所需要的产物。

在一个具体实施方式中，各反应步骤的反应条件可以是：

由式III化合物制备式I化合物：