[发明专利]增强褐色脂肪细胞产热效率的方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体地，涉及增强褐色脂肪细胞产热效率的方法和应用。

背景技术

对于绝大多数的鸟类和哺乳动物等恒温动物而言，在各种复杂的环境中维持恒定的体温，需要高效的温度调节系统。体温的恒定源于产热和散热的平衡状态。动物体内的热量来源主要有四种方式：基础代谢、躯体活动、冷刺激引起的产热作用(包括颤抖性产热和非颤抖性产热)以及食物的热效应。

冷刺激时最初的产热机制是颤抖，是通过肌肉组织的颤抖来产生热量，但如果长时间暴露在冷的环境中，那么就要靠非颤抖性产热来维持体温。褐色脂肪组织(brown fat tissue，BAT)是非颤抖性产热的主要热源，特别是在新生儿及冬眠的动物中(Gesta et al.,2007)。褐色脂肪组织，是区别于白色脂肪和米色脂肪的一种脂肪存在形式(Ussar et al.,2014)，主要分布于肩胛下、肩胛间、颈部、胸部、腋下、肋间、主动脉周围、心脏周围、腹股沟、和脊柱背部等区域以及交感神经节上部也有少量分布(Cannon and Nedergaard,2004a)。BAT主要由褐色脂肪细胞组成，细胞核位于中央，周围包绕许多脂滴，线粒体呈球粒状，数目繁多。褐色脂肪细胞间有丰富的毛细血管和大量的交感神经末梢纤维分布，丰富的线粒体和血管使脂肪组织呈现褐色(2009)。动物中BAT的总量和分布随物种不同和动物的不同发育阶段及适应状况呈现出一定差异。

褐色脂肪组织产热是由中枢神经系统调节的，冷刺激信号通过机体的温度感受器传递到大脑引起相应的交感神经释放神经递质(Nakamura and Morrison,2008)，最主要的是去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)。去甲肾上腺素作用于褐色脂肪细胞上的肾上腺素受体激活下游的PKA信号通路，从而激活线粒体内膜上的UCP1(uncoupling protein 1)，使质子电化学势能消耗与ATP合成解偶联，能量以热量的形式释放。

当机体摄取的能量长期超过消耗时,多余的能量就会以脂肪的形式储存在身体内，久而久之造成肥胖，肥胖的治疗也主要集中在两点：减少能量的摄入，增加能量的消耗。之前减肥药物的研究重在减少对能量的摄入，也有一些进展，但是此类减肥的药品都缺乏完整的作用与副作用评估，导致药品使用风险较大。

因此本领域迫切需要开发一种能够增加能量消耗且副作用小的治疗肥胖的潜在药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够增加能量消耗且副作用小的治疗肥胖的潜在药物。

本发明第一方面提供了一种产热增强化合物的用途，用于制备一制剂或组合物，所述制剂或组合物用于增强NE类化合物诱导褐色脂肪细胞的产热效率，其中，所述产热增强化合物选自下组：ATP类化合物、线粒体复合物V/ATP合成酶抑制剂、或其组合。

在另一优选例中，所述ATP类化合物选自下组：ATP、ATP-γS、BzATP、α,β-亚甲基腺苷三磷酸、2-甲硫腺苷三磷酸、ADP、UTP、UDP、MRS2690、UDP-葡萄糖、UDP-半乳糖、或其组合。

在另一优选例中，所述线粒体复合物V/ATP合成酶抑制剂选自下组：寡霉素、水蓼辣素、原钒酸盐、或其组合。

在另一优选例中，所述制剂或组合物还包括NE类化合物。

在另一优选例中，所述NE类化合物选自下组：去甲肾上腺素、西马特罗、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素(isoprenaline)、BRL37344、CL316243、GR265162X、L755507、SB251023、CGP12177、或其组合。

在另一优选例中，所述组合物或制剂还用于制备预防和/或治疗肥胖、或肥胖相关疾病的药物。

在另一优选例中，所述肥胖相关疾病选自下组：高血脂、II型糖尿病、脂肪肝、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、胆囊炎、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症、肥胖引起的儿童性发育异常、或其组合。

本发明第二方面提供了一种体外非治疗性的增强哺乳动物产热的方法，包括步骤：

在NE类化合物和产热增强化合物存在下，培养褐色脂肪细胞，从而增强哺乳动物的产热，其中，所述产热增强化合物选自下组：ATP类化合物、线粒体复合物V/ATP合成酶抑制剂、或其组合。

在另一优选例中，所述ATP类化合物选自下组：ATP、ATP-γS、BzATP、α,β-亚甲基腺苷三磷酸、2-甲硫腺苷三磷酸、ADP、UTP、UDP、MRS2690、UDP-葡萄糖、UDP-半乳糖、或其组合。