[发明专利]依度沙班及其异构体的分离方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种对依度沙班及其异构体杂质进行分析的方法，具体涉及用色谱法对依度沙班及其对映及非对映异构体进行分离的方法，属于药物化学领域。

背景技术

依度沙班(edoxaban，商品名：Savaysa)是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)阻滞剂，2015年1月8日经美国FDA批准上市，用于降低非瓣膜性心房颤动(房颤)患者的卒中和系统性栓塞风险。其化学名为N-(5-氯吡啶-2-基)N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-噻唑并[5,4c]-吡啶-2-甲酰胺基)环己基]草酰胺。依度沙班经化学合成得到，其分子在1，2，4位分别有手性中心，理论上能够形成7种对映及非对映异构体，其结构式分别如下表1所示(其中依度沙班为SRS构型化合物)：

表1依度沙班及其七种异构体杂质

依度沙班作为药品，必须有精确的分析方法来检测依度沙班中7种对映、非对映异构体的含量。目前已有文献报道依度沙班对映、非对映异构体的合成方法，比如美国专利US2012/0053349A1中报道了依度沙班及其7种对映、非对映异构体的合成方法，并公开了两种采用高效液相色谱分离依度沙班及其杂质的方法，但是该方法只能使杂质两两分离，并不能使依度沙班及其7种异构体杂质一次性相互分离。而本发明针对依度沙班及其7种对映、非对映异构体的混合物，研究了其分离方法，可以使用一种色谱条件实现使依度沙班及其7种对映、非对映异构体同时分离。

发明内容

本发明的目的是提供一种快速、简便、高效的依度沙班及其对映、非对映异构体的色谱分离方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案是：

一种依度沙班及其异构体的分离方法，其特征在于：所述分离方法为色谱法，其色谱条件包括：填充剂为直链淀粉-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)键合硅胶，流动相选自包含非极性溶剂和极性溶剂的混合溶液。

根据本发明的分离方法，所述色谱优选为高效液相色谱，洗脱可以为等度洗脱或梯度洗脱。

根据本发明的分离方法，所述非极性溶剂可以选自正己烷、石油醚、正戊烷等中的一种或其混合物。

根据本发明的分离方法，所述极性溶剂可以为醇类溶剂，例如乙醇、异丙醇等中的一种或其混合物。优选地，所述极性溶剂可以为醇类溶剂的混合物，如乙醇和异丙醇的混合物。

根据本发明的分离方法，所述流动相中还可以包含有机胺，所述有机胺可以选自二乙胺、三乙胺等中的一种或其混合物。

根据本发明的分离方法，所述流动相可以为包含正己烷和极性溶剂的混合溶液。

根据本发明的分离方法，所述流动相可以为包含正己烷、极性溶剂和二乙胺的混合溶液。

根据本发明的分离方法，所述流动相还可以选自例如A、B、C和D的混合物，其中A选自正己烷和/或石油醚和/或正戊烷，B选自乙醇，C选自异丙醇，D选自二乙胺和/或三乙胺。

作为实例，所述流动相可以选自正己烷和/或石油醚和/或正戊烷--乙醇-异丙醇-二乙胺和/或三乙胺的混合物，例如选自正己烷-乙醇-异丙醇-二乙胺的混合物、正己烷-乙醇-异丙醇-三乙胺的混合物、石油醚-乙醇-异丙醇-二乙胺的混合物、石油醚-乙醇-异丙醇-三乙胺的混合物、正戊烷-乙醇-异丙醇-二乙胺的混合物、正戊烷-乙醇-异丙醇-三乙胺的混合物。

根据本发明的分离方法，所述流动相混合物中A、B、C、D各组分的体积比可以为40～70:10～50:1～40:0.1～0.5，优选50～65:10～45:1～35:0.1～0.3。作为实例，A、B、C、D各组分的体积比可以为60：20：20：0.2；55：30：15：0.2；55：35：10：0.2；55：40：5：0.2；65：10：30：0.2；或65：15：25：0.2。

根据本发明的分离方法，优选地，所述流动相体系是无水的，例如A、B、C和D为无水的；优选地，所述乙醇为无水乙醇，所述异丙醇为无水异丙醇。

根据本发明的分离方法，采用的检测器可以为紫外检测器，优选检测波长290nm，柱温40℃，流速1.5ml/min；

依度沙班的异构体可以任选自依度沙班的对映异构体、非对映异构体的一种或多种(例如2、3、4、5、6、7)，其中依度沙班化合物的构型为SRS，所述对映异构体、非对映异构体的相应构型选自RSR、SRR、RSS、RRR、SSS、RRS、SSR。