[发明专利]一种糖原磷酸化酶抑制剂及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种糖原磷酸化酶抑制剂，其特征在于：所述糖原磷酸化酶抑制剂具有式(I)所示的结构通式或其药学上可接受的盐：

其中：X₁、X₂、X₃和X₄均为碳原子连接基团或者X₁、X₂、X₃和X₄其中之一为氮原子连接基团而其他均为碳原子连接基团，所述碳原子连接基团是指-C-或-CH-；R₁为H、卤素、羟基、氰基、C_1-6的烷基、C_1-6的烷氧基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基。

2.根据权利要求1所述的一种糖原磷酸化酶抑制剂，其特征在于：所述R₁为H、卤素或氰基。

3.根据权利要求1所述的一种糖原磷酸化酶抑制剂，其特征在于：所述糖原磷酸化酶抑制剂具有如下式(I₁)所示的结构式或其药学上可接受的盐：

4.权利要求1或2所述的一种糖原磷酸化酶抑制剂的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：

(1)以式1结构的化合物为起始原料，经氢化还原、氧化、叠氮化获得式2结构的化合物；

(2)式2结构的化合物在DCC和DMAP催化下，与具有式3结构的化合物进行酯化反应，得到具有式4结构的酯化产物，然后经三氟乙酸脱保护剂得到式5结构的含游离羧基化合物；

(3)式5结构的化合物在HATU和DIPEA催化下，与式6结构的胆酸衍生物经酰化反应得到具有式(I)结构的目标化合物糖原磷酸化酶抑制剂；

5.根据权利要求4所述的一种糖原磷酸化酶抑制剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的氢化还原是指在碱性条件下采用Pd/C催化剂进行氢化还原；所述氧化是指采用过硫酸氢钾复合盐在水和二氯甲烷的混合溶剂中的氧化；所述的叠氮化是指在AcOH溶剂下用4-氨基苯甲酸叔丁酯进行叠氮化。

6.根据权利要求4所述的一种糖原磷酸化酶抑制剂的制备方法，其特征在于：所述具有式6结构的胆酸衍生物通过如下方法制备：

将胆酸溶解于无水DMF中，然后加入N-Boc-乙二胺、焦碳酸二乙酯和三乙胺，室温搅拌反应，反应产物经分离纯化，得白色固体产物N-(3α,7α,12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)-N’-叔丁氧羰基乙二胺；然后将其溶于甲醇中，冰浴下滴加新鲜制备的氯化氢的甲醇溶液脱保护，得到具有式6结构的胆酸衍生物N-(3α,7α,12α-三羟基-5β-胆烷酰胺)-乙二胺。

7.权利要求1～3任一项所述的糖原磷酸化酶抑制剂在制备预防和治疗糖尿病及其并发症、高血脂症、高血压及其并发症、动脉粥样硬化症、肥胖、代谢综合症药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述药物包含作为活性剂的式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述药学上可接受的载体是指一种或几种惰性的、不逆向与活性剂或病人发生作用的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂或助剂。

10.根据权利要求7～9任一项所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、口服液、混悬液或注射液。