[发明专利]一种糖原磷酸化酶抑制剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种糖原磷酸化酶抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

糖尿病是继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病。目前我国有糖尿病患者9200多万，成为全球第一糖尿病大国，其中约97％患者属于2型糖尿病。对于2型糖尿病的治疗，根据药物药理作用机制的不同，分为胰岛素及其同类药物、胰岛素增敏剂、胰岛素促泌剂、减少碳水化合物调节剂等。但这些药物的降糖效果有限。随着人们对糖尿病发病机制认识的不断深入，许多治疗糖尿病的新型作用靶点被发现，新型药物不断问世。

糖原磷酸化酶(GP)为糖代谢途径中的重要酶，催化糖原降解的关键酶。抑制该酶的活性，可以减少糖原的降解，达到减少肝脏葡萄糖的生成，从而降低血糖的目的。近年来，GP抑制剂作为潜在的降血糖药物已受到广泛关注。其特点在于在降低血糖的同时，对缺血性心肌损伤有显著的保护作用，这一点对患有缺血性心血管并发症的糖尿病患者是尤其重要的。

US6297269和EP0832066报道了作为GP抑制剂的取代的N-(吲哚-2-羰基)酰胺和衍生物。US6107329和US6277877报道了作为GP抑制剂的取代的N-(吲哚-2-羰基)甘氨酰胺和衍生物。US6399601报道了双环吡咯酰胺类GP抑制剂。US5952322公开了GP抑制剂用于降低非心脏缺血性组织损伤的方法。

目前Pfizer的CP-368296和OSI公司的氮杂吲哚酰胺衍生物PSN-357已进入临床研究阶段。另外，也有一些天然的五环三萜类化合物具有通过抑制肝脏葡萄糖的生成达到降血糖的目的，分子模拟手段证实了这些五环三萜类化合物具有与GP可能的相互作用位点。

总之，GP与过量肝脏葡糖糖生成的调节相关，其抑制剂的降血糖作用将对联合治疗及其相关的心血管疾病的治疗是非常有利的。

发明内容

为了进一步开发安全有效的治疗糖尿病的新药物，本发明的首要目的在于提供一种糖原磷酸化酶抑制剂。

本发明的另一目的在于提供上述糖原磷酸化酶抑制剂的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述糖原磷酸化酶抑制剂在制备预防和治疗糖尿病及其并发症、高血脂症、高血压及其并发症、动脉粥样硬化症、肥胖、代谢综合症药物中的应用。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种糖原磷酸化酶抑制剂，所述糖原磷酸化酶抑制剂具有式(I)所示的结构通式或其药学上可接受的盐或酯：

其中：X₁、X₂、X₃和X₄均为碳原子连接基团或者X₁、X₂、X₃和X₄其中之一为氮原子连接基团而其他均为碳原子连接基团；R₁为H、卤素、羟基、氰基、C_1-6的烷基、C_1-6的烷氧基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基。

优选地，所述R₁为H、卤素或氰基。

更优选地，所述糖原磷酸化酶抑制剂具有如下式(I₁)所示的结构式或其药学上可接受的盐或酯：

上述糖原磷酸化酶抑制剂的制备方法，包括如下制备步骤：

(1)以式1结构的化合物(邻硝基苯基丙烯酸)为起始原料，经氢化还原、氧化、叠氮化获得式2结构的化合物((E)-3-(2-((4-(叔丁氧羰基)苯基)叠氮基)苯基)丙酸)；

(2)式2结构的化合物在DCC(二环己基碳二亚胺)和DMAP(4-二甲氨基吡啶)催化下，与具有式3结构的化合物进行酯化反应，得到具有式4结构的酯化产物，然后经三氟乙酸脱保护剂得到式5结构的含游离羧基化合物；

(3)式5结构的化合物在HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)和DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)催化下，与式6结构的胆酸衍生物经酰化反应得到具有式(I)结构的目标化合物糖原磷酸化酶抑制剂；

上述制备方法的合成路线图如图1所示。

优选地，步骤(1)中所述的氢化还原是指在碱性条件下采用Pd/C催化剂进行氢化还原；所述氧化是指采用过硫酸氢钾复合盐(Oxone)在水和二氯甲烷的混合溶剂中的氧化；所述的叠氮化是指在AcOH溶剂下用4-氨基苯甲酸叔丁酯进行叠氮化。