[发明专利]一种α,α‐二氘代醇类化合物的合成方法

说明书

本发明属于有机合成领域，涉及一种α,α‐二氘代醇类化合物的合成方法，选自以下包括碱金属媒介的单电子转移反应的方法：通式(1)所示的酯类化合物或通式(3)所示的酰胺类化合物与碱金属试剂、氘代醇在有机溶剂中反应生成通式(4)所示的α，α‐二氘代醇类化合物，或通式(2)所示的内酯类化合物与碱金属试剂、氘代醇在有机溶剂中反应生成通式(5)所示的α，α‐二氘代醇类化合物，本发明的α，α‐二氘代醇类化合物的合成方法产率高、操作安全简单、原料易得，反应时间短，制备过程中没有使用过渡金属电子供体试剂、昂贵且易燃的金属氘化物(例如：NaBD₄，LiAlD₄等)及可燃气体，且不产生有害副产物。

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种α,α‐二氘代醇类化合物的合成方法。

背景技术

近年来，氘代药物的广泛应用前景逐渐被各国科研人员所注重，氘代药物正在经历一次复兴。

作为氢的生物电子等排体，氘的引入可以显著提升大量药物的药代动力学性质。更重要的是，由于动力学同位素效应，氘在代谢不稳定的位点替换氢，可以大大增加药物的稳定性，并且通过抑制有毒代谢物的形成以减小药物的毒性(Chem.Res.Toxicol.2008,21,1672)。现阶段已有氘代药物进入第三期临床实验阶段(Nat.Med.2013,19,656)，氘代农药的相关研究也逐渐受到关注(J.Mass Spectrom.Soc.Jpn.1998,46,157)。

另外，人们对于氘代分子合成的浓厚兴趣，还来源于它们可以作为研究药物代谢机理、化学反应机理的工具以及它们在功能材料和质谱分析法中被用作基准物等方面的应用。

现有的有机物氘代化合物合成方法主要为以下三种类型：1.以氘代化合物为前体的多步合成反应；2.以LiAlD₄或者NaBD₄为还原剂的还原反应，或者以气体D₂为还原剂的催化氘化反应；3.通过氢/氘交换将未被标记的化合物转化为氘代化合物(Chem.Eur.J.2007,13,4052)。然而大多数方法反应操作复杂、条件苛刻、适用范围有限。此外，相比于含sp²或sp杂化的化学键，不活泼的sp³杂化化学键的氘代方法还有待进一步研究(Org.Lett.2014,16,5052)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种α,α‐二氘代醇类化合物的合成方法，该方法首次将碱金属媒介的单电子转移反应应用于α,α‐二氘代醇类化合物的合成中，能够在碱金属试剂、氘代醇、有机溶剂存在的条件下将酯类、内酯类及酰胺类化合物转化为α,α‐二氘代醇类化合物。通过对氘代醇、碱金属试剂、有机溶剂及反应温度进行合适的选择及组合，可提供一种合成α,α‐二氘代醇类化合物的实用方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种α，α‐二氘代醇类化合物的合成方法，选自以下包括碱金属媒介的单电子转移反应的方法：

通式(1)所示的酯类化合物或通式(3)所示的酰胺类化合物与碱金属试剂、氘代醇在有机溶剂中反应生成通式(4)所示的α，α‐二氘代醇类化合物，或

通式(2)所示的内酯类化合物与碱金属试剂、氘代醇在有机溶剂中反应生成通式(5)所示的α，α‐二氘代醇类化合物；其中，

通式(1)的结构式如下：

通式(1)中，R¹表示直链或支链的烷基、取代烷基、取代或未取代的环烷基、直链或支链的烯基、取代烯基中的一种；R²表示直链或支链的烷基、取代烷基、直链或支链的烯基、取代烯基、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；

通式(2)的结构式如下：