[发明专利]一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法。

背景技术

帕博西尼，Palbociclib，细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，为辉瑞公司所开发，用于雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。帕博西尼的化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，具体结构如下：

WO2008032157公开了一种帕博西尼的合成方法，该方法以2,4-二氯-5-溴和环戊基胺为起始原料经过七步得到目标产物，具体合成路线如下：

该合成方法路线长，其中第5步反应存在Cl与Br的竞争反应，收率不高并且纯化困难，反应条件要求也及其严格，另外，该方法两次Heck反应，贵重金属钯催化剂的使用也大大提高了生产成本。

CN104447743B公开了一种帕博西尼的制备方法，该方法以2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯和丙二腈作起始原料，经环合、与卤代环戊烷亲核反应、然后与N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍缩合，然后在硒酸钠存在下繁盛脱氢反应制得帕博西尼。尽管该方法为制备帕博西尼提供了新的途径，但是该方法的总体收率还是较低，这主要是由于第三步与N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍缩合收率较低、反应时间长，另外该方法脱氢反应使用了剧毒硒酸钠，不宜大规模生产，以及不利于劳动者的健康。

因此，本领域亟需一种简单、条件温和并且收率高的制备帕博西尼的方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的制备帕博西尼的方法中步骤繁琐、产品收率低的缺陷，提供一种适合工业化规模生产并且收率高、简单的制备帕博西尼的方法。

本发明的发明人在研究中发现，在帕博西尼的制备过程中，在碘和无机碱(碳酸铯)催化下，N-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮直接与三甲基硅烷基乙炔反应在6位上炔基，然后通过水解的方法直接得到乙酰基，避免了与卤化试剂卤代以及后续的使用贵重金属且条件苛刻的heck反应，条件温和，总体收率较高，同时也避免了重金属在产物中的残留，从而完成了本发明。

为了实现上述目的，本发明提供一种制备帕博西尼的方法，该方法包括以下步骤：

1)将N-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在碘和碳酸铯存在下与三甲基硅烷基乙炔反应生成N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；

2)将步骤1)得到的N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在酸性水溶液中水解得到帕博西尼。

在本发明中，对于各反应物的投料量并没有特别的限定，可以根据常规试验方法进行确定，N-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与三甲基硅烷基乙炔、碘、碳酸铯的摩尔比为1：1.1～2：0.05～0.2：1.5～3。

进一步优选地，N-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与三甲基硅烷基乙炔、碘、碳酸铯的摩尔比为1：1.1～1.5：0.08～0.12：1.8～2。

在本发明中，优选地，步骤1)反应的条件包括：反应温度为40～50℃，反应的溶剂为THF。

在本发明中步骤2)的水解反应，对于酸性溶液并没有特别的限定，例如5～15重量％的硫酸水溶液。优选地，步骤2)水解的条件还包括：反应温度为75～80℃，水解的催化剂为AuCl，AuCl的用量为N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮重量的3-6％。

为了避免空气等对反应得影响，优选情况下，步骤1)的反应在保护气体中存在，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。

在本发明中，本发明所使用的起始原料式(I)所示的化合物可以商购得到或者根据现有技术制备得到，例如可以根据WO200832157或者WO2014128588中的制备方法制备。