[发明专利]一种具有抗肿瘤作用的TOPK抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及具有下列式I结构的化合物或其可药用盐作为TOPK抑制剂用作抗肿瘤药物、用于制备抗肿瘤药物的应用或者用于治疗肿瘤疾病。

背景技术

TOPK是英文“T-LAK细胞来源的蛋白激酶”(T-LAK cell-originated protein kinase)的缩写，是2000年Abe等发现的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(J Biol Chem 2000，275(28):21525-21531)。现已证明，TOPK与Gaudet等于同年发现的(Proc Natl Acad Sci USA 2000，97(10):5167-5172)PDZ结合激酶PBK(PDZ-binding kinase，PBK)是同一物质，因此也称为PBK/TOPK。人体内的TOPK由322个氨基酸构成、相对分子质量约为40kD。

TOPK的表达具有较强的时间和组织特异性。已经发现，在胎儿时期，TOPK表达于心、肝、肾等多种组织器官(Blood Cells Mol Dis 2001，27(5):825-8294)。但当机体出生后，却只在睾丸、胸腺(Cancer Res 2006，66(18):9186–9195)和增殖活性较强的神经前体细胞(J Neurosci 2005，25(46):10773-10785)中检测到TOPK mRNA。然而，当细胞发生恶性变后，肿瘤细胞重新获得TOPK表达。目前已证实，TOPK在乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肺癌、白血病等多种肿瘤细胞中呈强表达(Blood Cells Mol Dis 2004，32(1):240–245)，并且表达量与乳腺癌和结直肠癌的恶性程度明显相关(J Neurosci，同上)。

TOPK表达和活化水平直接调控着细胞的有丝分裂和细胞周期。目前普遍认为，TOPK可能是一个重要的周期标志物。TOPK在多种恶性肿瘤细胞中呈高表达，不仅调控着肿瘤细胞的有丝分裂和细胞周期，并且参与了肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡过程，因此据信有可能成为肿瘤治疗的一个重要靶点(Br J Cancer,2010,102(1):151-161；Cancer Res,2012,72(12):3060-3068)。

式I化合物的系统命名为2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑，其国际药品通用名(INN)为艾普拉唑(Ilaprazole，美国化学文摘登录号172152-36-2，以下简称化合物I)。化合物I或其药用盐作为质子泵抑制剂用于溃疡的治疗， 本发明中化合物I被发现作为TOPK抑制剂具有新颖的抗肿瘤作用。

发明内容

本发明人在微量热泳动(MST)试验中发现，化合物I在分子水平上显示出良好的TOPK结合特性，在此基础上，本发明人进行了细胞及动物水平的药效学研究证实了化合物I具有显著抗肿瘤活性，最终完成了本发明。

因此，本发明涉及：

1.一种通过抑制肿瘤细胞中高表达的TOPK而抗肿瘤的药物组合物，其特征在于含有化合物I——2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其可药用盐作为活性成分。

2.根据1所述的药物组合物，化合物I的可药用盐是化合物1与碱金属、碱土金属、胺、胍或含氮杂环化合物形成的盐。

3.根据2所述的药物组合物，化合物I与碱金属、碱土金属形成的盐是锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和/或钙盐。

4.根据1所述的药物组合物，所述TOPK高表达的肿瘤包括但不限于：宫颈癌、精原细胞瘤、睾丸淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、甲状腺癌、和/或膀胱移行上皮癌、白血病。

5.根据1～4任一项所述的药物组合物，其中还包含药用载体。

6.根据1～4任一项所述的药物组合物，其中还包含药用载体，并且还包含至少一种化合物I以外的具有抗肿瘤活性的成分。

7.根据5或6所述的药物组合物，所述药用载体为适用于制成口服、皮下或肌肉注射、输液、吸入、粘膜给药或者局部给药剂型的载体。

8.化合物I——2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其可药用盐在制备通过抑制肿瘤细胞中高表达的TOPK而抗肿瘤的药物中的应用。

9.根据8所述的应用，化合物I的可药用盐是化合物I与碱金属、碱土金属、胺、胍或含氮杂环化合物形成的盐。