[发明专利]华法林-阿司匹林缀合物，其合成，抗血栓活性和应用

说明书

本发明公开了一种华法林‑阿司匹林缀合物,公开了它的制备方法,公开了它的抗动脉血栓活性，公开了它的抗静脉血栓活性，公开了它降低体内维生素K含量的活性，公开了它降低体内凝血因子Ⅱ含量的活性，公开了它抑制血小板聚集的活性，公开了它没有华法林样出血风险的优势。因而本发明公开了它在制备抗动脉血栓药物中的应用、在制备抗静脉血栓药物中的应用、在制备抑制血小板聚集药物中的应用、在制备维生素K拮抗剂中的应用和在制备凝血因子II拮抗剂中的应用。

技术领域

本发明涉及一种新型华法林-阿司匹林,涉及它的制备方法,涉及它的抗动脉血栓活性，涉及它的抗静脉血栓活性，涉及它降低体内维生素K的含量的作用，涉及它降低体内凝血因子Ⅱ的含量的作用，涉及它抑制血小板聚集的作用，涉及它没有降低华法林样出血风险的优势。因而本发明涉及它在制备抗动脉血栓药物中的应用、在制备抗静脉血栓药物中的应用、在制备抑制血小板聚集药物中的应用、在制备维生素K拮抗剂中的应用和在制备凝血因子II拮抗剂中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

动脉血栓和静脉血栓两种病症已成为当下发病率高和死亡率高的疾病。其中静脉血栓症，包括深静脉血栓和肺栓塞的患者数超过了心肌梗塞和中风发病的总人数，而且比乳腺癌和艾滋病所引起死亡的总人数高。由于动脉血栓和静脉血栓两种病症的发病率随年龄增长呈指数态增加，所以两种病症对我国这样的老龄化国家的人民健康的威胁尤其严重。如果把人口基数考虑进去，两种病症对我国国计民生的绝对负面影响尤其严重。于是，动脉血栓和静脉血栓两种病症的预防及治疗一直是医药领域的关注重点。虽然华法林1941年就用于临床，但是它的安全窗口窄。剂量低会导致肺栓塞，剂量高会导致致命性出血。过去的50多年对华法林进行了大量结构改造，却都没有能够得到抗静脉血栓活性强和出血副作用低的类似物。与传统的思维不同，发明人修饰华法林结构的目标是，将华法林转化为具有抗动脉血栓和抗静脉血栓双重活性的类似物。不过，也一直未能如愿。阿司匹林是具有100多年历史的解热镇痛药。由于能够抑制血小板环氧化酶而抑制血小板聚集，过去的30多年间被广泛应用于抗动脉血栓症。后来慢慢出现的阿司匹林耐药现象，吸引了很多实验室对阿司匹林进行结构修饰，却都没有能够得到抗动脉血栓活性更强的类似物。与传统的思维不同，发明人修饰阿司匹林结构的目标是，将阿司匹林转化为具有抗动脉血栓和抗静脉血栓双重活性的类似物。不过，也一直未能如愿。之后，又经过5年探索，发明人发现华法林与阿司匹林直接共价键合，生成华法林-阿司匹林缀合物在体外抗血小板聚集模型上显示优秀的抗血小板聚集活性。显然，华法林-阿司匹林缀合物既不是华法林的前药，也不是阿司匹林的前药。华法林-阿司匹林缀合物的抗动脉血栓活性比阿司匹林强167倍，抗静脉血栓活性比华法林强487倍，而且没有华法林样出血副作用。可见，本发明具有显著的技术进步。于是，发明人提出本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下面结构的华法林-阿司匹林缀合物。

本发明的第二个内容是提供华法林-阿司匹林缀合物的合成方法，该方法包括在二环己基碳二亚胺(DCC),和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化下按标准方法制备。

本发明的第三个内容是评价华法林-阿司匹林缀合物抗动脉血栓的作用。

本发明的第四个内容是评价华法林-阿司匹林缀合物抗静脉血栓的作用。

本发明的第五个内容是评价华法林-阿司匹林缀合物抑制由血小板活化因子(PAF)、凝血酶(TH)及二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集的作用。

本发明的第六个内容是评价华法林-阿司匹林缀合物降低体内维生素K含量的作用。

本发明的第七个内容是评价华法林-阿司匹林缀合物降低体内凝血因子Ⅱ含量的作用。

本发明的第八个内容是记录连续给药5天后的生存率，出血时间和凝血酶原时间，评价华法林-阿司匹林缀合物降低华法林出血风险的作用。

附图说明