[发明专利]依普利酮口服固体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体的说，涉及一种依普利酮口服固体制剂及其制备方法。

背景技术

依普利酮(Eplerenone)，化学名为(7α，11α，17α)-9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，γ-内酯，7-甲酯，其化学结构式如 (1)所示：

依普利酮是一种口服高选择性醛固酮受体拮抗剂(SAB)，它可以阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的作用，通过竞争性抑制醛固酮与盐皮质激素受体结合，拮抗醛固酮与上皮(如肾脏)和非上皮(如心脏、血管和脑)组织中的盐皮质激素受体结合，在调节人体心血管系统功能时发挥着重要作用。因此依普利酮能有效的控制高血压，减轻心、脑和肾等靶器官的损害，改善II型糖尿病患者微量蛋白尿，而且其副作用发生率与安慰剂相似，耐受良好。对于高血压患者控制高血压、预防与靶器官损害相关的心血管疾病、改善高血压患者的预后等方同均具有重要意义。

依普利酮分子不含电离结构，且在水中几乎不溶，依普利酮生物药剂学分类为BCS III类。依普利酮具有难溶于水，低渗透性的特点。采用常规制剂工艺手段制得的固体制剂的口服生物利用度低，为提高依普利酮片剂的溶出度和生物利用度，CN1230179C和US20030215518A1公开了微粉化依普利酮药物组合物、EP1527782A1公开了使用微粉化依普利酮制成片剂和胶囊。通过微粉化药物的方法，虽然能在一定程度上提高其体外溶出度和体内生物利用度，但由于微粉化后物料的粉体特性会有较大的改变，对制剂工艺要求更高，生产成本和物料控制成本较高。

US2003236236A1和CN101152187A公开了通过加入表面活性剂，包括聚山梨酷、聚氧乙烯脂肪酸醋、脂肪酸山梨坦、泊洛沙姆，来增加难溶性药物的方法，虽然其溶出度和生物利用度获得提高，但是相对于易被水湿润的药物，加入表面活性剂，不必要地降低了液体的表面张力，不利于水分透入和片剂崩解。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明人研发了一种快速、高溶出度的依普利酮口服固体制剂，本发明可以大大提高活性成分(API)的溶解性，在制剂处方中不需要添加表面活性剂，同时API也不需要进行微粉化处理。本发明制剂在体外pH1.0-6.8的介质中10分钟溶出度可达到90％以上。

本发明的目的是提供一种快速、高溶出度的依普利酮口服固体制剂。

本发明的另一个目的是提供上述口服固体制剂的制备方法。

具体的说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种高溶出度依普利酮口服固体制剂，其包含依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮复合物。

在本发明的实施方案中，本发明提供的高溶出度依普利酮口服固体制剂为普通片、分散片、胶囊、口腔崩解片、颗粒剂、或散剂，优选地为普通片，分散片或胶囊。

在本发明的实施方案中，本发明提供的依普利酮口服固体制剂，其中，所述依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮复合物是通过如下方式制备的：

a将聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇或丙酮中，加入依普利酮，加热溶解，得到澄清的溶液；

b将上述的澄清溶液采用流化床喷雾干燥一步制粒即得。

在本发明的实施方案中，本发明提供的依普利酮口服固体制剂，所述依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮复合物的制备方法，步骤a中加热的温度为40-80℃，优选为50-70℃，更优选为50-60℃。

在本发明的实施方案中，本发明提供的依普利酮口服固体制剂，所述依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮复合物的制备方法，步骤a中聚乙烯吡咯烷酮与乙醇或丙酮的重量比为1∶30～1∶1，优选为1∶20～1∶2，更优选为1∶10～1∶3，依普利酮与乙醇或丙酮的重量比为1∶30～1∶1，优选为1∶25～1∶2，更优选为1∶20～1∶5；依普利酮与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1∶10～1∶0.1，优选为1∶5～1∶0.5，更优选为1∶3～1∶0.8。

在本发明的实施方案中，本发明提供的依普利酮口服固体制剂，所述依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮复合物的制备方法，步骤b中流化床喷雾干燥一步制粒为：设置流化床的风机频率5～20Hz，进风温度35～75℃，物料温度控制25～70℃，雾化压力0.1～0.3MPa，将 依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液通过蠕动泵喷入流化床内，喷液速度1～10g/min，待该乙醇溶液喷完后，继续流化状态干燥0.5～4小时，即得依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮复合物。