[发明专利]一种奥洛他定醛基衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种奥洛他定醛基衍生物的合成方法，属于化学合成及工艺领域。

背景技术

盐酸奥洛他定由日本协和发酵公司研发。日本爱尔康(Alcon)公司从协和公司引入并将其开发成0.1%滴眼液。Allelock于2001年3月在日本上市。Patanol（眼药水）1996年12月获FDA批准，已在30多个国家上市。奥洛他定是肥大细胞稳定剂及相对选择性组胺H1-受体拮抗剂。活体和体外实验中均能抑制I型速发型过敏反应。奥洛他定对α-肾上腺素能受体,多巴胺受体,毒蕈碱I型和II型受体及5-羟色胺受体没有作用。可用于治疗过敏性哮喘和过敏性结膜炎所致的瘙痒。奥洛他定一系列杂质中，奥洛他定醛基衍生物不易制备，在尚无专利对比下，本发明采用了较为廉价简便的办法，提供了一种奥洛他定醛基衍生物的合成方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种奥洛他定醛基衍生物的合成方法。本发明优势在于：反应路线简单，操作方便，原料易得。

本发明采用的技术方案如下：

（1）化合物Ⅰ在浓硫酸催化下，与甲醇发生酯化反应，反应温度为30℃—90℃，反应时间为0.5—2小时，制备化合物Ⅱ；

（2）化合物Ⅱ在-20℃—20℃之间，与氢化铝锂反应1—2小时，制备化合物Ⅲ；

（3）化合物Ⅲ在0℃—40℃下与氯铬酸吡啶盐反应生成化合物Ⅳ。

步骤（1）所述的奥洛他定醛基衍生物的合成方法，其特征在于，所述某醇中的X为甲基，乙基，丙基，X优选甲基，乙基，最优选为X = CH₃。

步骤（1）所述的奥洛他定醛基衍生物的合成方法，其特征在于，所述的反应温度，优选40℃—60℃，最优选为50℃。反应时间优选1—2小时，最优选1小时。

步骤（1）所述的奥洛他定醛基衍生物的合成方法，其特征在于，所述的反应物料比为奥洛他定（Ⅰ）：甲醇在1：1—1：10之间.

步骤（2）所述的奥洛他定醛基衍生物的合成方法，其特征在于，所述还原剂可以为硼氢化钠，氢化铝锂。优选氢化铝锂。

步骤（2）所述的奥洛他定醛基衍生物的合成方法，其特征在于，所述反应温度优选-10℃—10℃。最优选0℃。反应时间优选1—1.5小时，最优选1小时。

步骤（2）所述的奥洛他定醛基衍生物的合成方法，其特征在于，所述反应物料比化合物（Ⅱ）：氢化铝锂在1：1.1—1：3之间。

步骤（3）所述的奥洛他定醛基衍生物的合成方法，其特征在于，所述的氧化剂可以为活性二氧化锰，氯铬酸吡啶盐，Dess-Martin试剂。优选Dess-Martin试剂，最优选氯铬酸吡啶盐。

步骤（3）所述的奥洛他定醛基衍生物的合成方法，其特征在于，所述的反应温度优选为0℃—30℃，最优选25℃。

步骤（3）所述的奥洛他定醛基衍生物的合成方法，其特征在于，所述的反应物料比化合物（Ⅲ）：氯铬酸吡啶盐=1：1—1：3之间。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1：

2g化合物Ⅰ，20ml无水甲醇置于洁净的单口瓶中，滴加2滴浓硫酸，加热至50℃，反应2小时。反应体系冷却至室温后，加入少量饱和碳酸氢钠溶液后，浓缩，加入50ml纯化水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，有机层干燥后拉干，得化合物Ⅱ2g。纯度98%。

实施例2：

2g化合物Ⅱ溶于无水四氢呋喃，氩气保护下降温至-3℃，逐滴滴加1M/L氢化铝锂的四氢呋喃溶液5ml，滴加完成后升温至室温，反应1小时。向反应体系中加入10ml甲醇，2g硅胶，10ml 10%氢氧化钠溶液，搅拌后抽滤，滤液蒸干，加入20ml纯化水，二氯甲烷萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干有机相得化合物Ⅲ1.8g，纯度95.5%。

实施例3：

0.1g化合物Ⅲ，0.2g氯铬酸吡啶盐溶于20ml二氯甲烷中，室温搅拌4小时，溶剂旋干，柱层析得化合物Ⅳ40mg。

实施例4：

1g化合物Ⅲ，1.5g氯铬酸吡啶盐溶于40ml二氯甲烷中，室温搅拌3小时，溶剂旋干，柱层析得化合物Ⅳ0.8g。

以上所述的实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明的设计关键所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。