[发明专利]一种磷酸酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种磷酸酯的制备方法，属于制药技术领域。本发明提供的方法通过原料与反应溶剂混合后，任选回流分水处理，然后与苯酚、DMF和二氯亚砜及碱试剂在一定条件下反应，能够高收率地得到产物；所述方法操作简便，可以用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种磷酸酯的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide)是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂，具有较好的抗病毒效果，同时具有较好的肾脏和骨安全性，是慢性乙肝的潜在治疗药物，其结构如下式所示：

在制备替诺福韦艾拉酚胺的过程中，需要先制备得到一种如下式(02)所示的中间体化合物(02):

式(02)所示化合物(02)是一种磷酸单酯化合物，在其制备过程中，因反应条件不同，可能难以生成单酯化合物或易于生成二酯化合物，造成收率低，反应处理繁杂，不利于工业化大生产，因此，需要研究其反应条件。

发明内容

发明概述

本发明旨在提供一种制备式(02)所示化合物(02)的方法，其通过式(01)所示的化合物(01)在一定条件下与苯酚反应，经过后处理，可以高收率地获得高质量的化合物(02)产物，反应式如下式所示：

发明详述

本发明提供了一种制备式(02)所示化合物(02)的方法，其包括：化合物(01)或其水合物与反应溶剂混合，任选经过回流分水处理，然后控温加入苯酚、DMF和二氯亚砜，再加入碱试剂，加毕，升温至75℃-135℃反应；反应完毕后经过后处理，得到化合物(02)，反应式如下式所示：

其中，所述反应溶剂为甲苯，二甲苯，正庚烷，环己烷，正己烷，乙酸乙酯或其混合溶剂。每一克化合物(01)，所述反应溶剂的用量为5mL-15mL。在一些实施方式中，每一克化合物(01)，所述反应溶剂的用量为6mL-10mL，有利于反应进行。

作为起始物料的化合物(01)或其水合物，易吸潮，因此，在使用前可经过预干燥处理除水，也可以在与反应溶剂混合后进行回流分水处理以除去水分。

所述回流分水处理的时间为0-8小时。在一些实施方式中，所述回流分水处理的时间为2小时-6小时，有利于反应进行。

所述预干燥处理可为将化合物(01)或其水合物在100℃-110℃真空干燥12小时-72小时。

所述DMF作为催化剂用于反应中，每一克化合物(01)，所述DMF的用量可为0.005g-0.1g。在一些实施方式中，每一克化合物(01)，所述DMF的用量为0.005g-0.02g。在一些实施方式中，每一克化合物(01)，所述DMF的用量为0.01g，有利于反应进行和溶剂回收处理。

所述控温是将温度控制为0℃-70℃。在一些实施方式中，所述控温是将温度控制为室温到60℃。在一些实施方式中，所述控温是将温度控制为20℃-60℃，这样有利于进行反应操作。

所述碱试剂为三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺，二乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钾，或其组合。在一些实施方式中，所述碱试剂为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。

化合物(01)与所述碱试剂的投料摩尔比为1:2.5-1:3.5。在一些实施方式中，化合物(01)与所述碱试剂的投料摩尔比为1:3，有利于高收率地获得产物

化合物(01)与苯酚的投料摩尔比为1:1-1:1.2。在一些实施方式中，化合物(01)与苯酚的投料摩尔比为1:1.1，有利于反应进行和获得产物。