[发明专利]一种异甘草酸甲酯的精制方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及异甘草酸镁，具体涉及一种异甘草酸甲酯的精制方法。

背景技术

异甘草酸镁是由正大天晴研发的肝细胞保护剂，化学名为：18α，20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸镁四水合物；药效试验表明，其对D-氨基半乳糖引起大鼠急性肝损伤具有防治作用，能阻止动物血清转氨酶升高，减轻肝细胞变性、坏死及炎症细胞浸润；对四氯化碳引起大鼠慢性肝损伤具有治疗效果，改善CCl₄引起慢性肝损伤大鼠的肝功能，降低NO水平，减轻肝组织炎症活动度及纤维化程度；对Gal/FCA诱发小鼠免疫性肝损害也有保护作用，降低血清转氨酶及血浆NO水平，减轻肝组织损害，提高小鼠存活率。

专利CN1615886A公开了一种异甘草酸镁的合成方法，其合成路线如下:

在上述合成方法中，经过试验反复证实，发现少量的顺式甘草酸甲酯很难被除去，并且有一个杂质A由原料引入，难以除去，直接影响成品的质量。杂质A结构见下:

。

在进一步的试验中证实，从化合物3进行精制，用精制的化合物3参与反应制备异甘草酸镁，效果较好。化合物3为异甘草酸甲酯(trans-GA-Me)，分子式为：C₄₅H₆₈O₁₆；分子量为：865.01。关于化合物3精制，CN1381463A和CN102584928A都采用了甲醇洗涤的方式，L.A.Baltina, N.G.Serdyuk.等人也采用甲醇洗涤的方式[Pharmaceutical chemistry Journal VOl 30.NO.10.1996]精制化合物3；通过实验反复多次精制证实，使用甲醇洗涤精制关键中间体化合物3的效果并不理想，制备的终产物异甘草酸镁纯度并不高。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种异甘草酸甲酯的精制方法，该方法制备的异甘草酸甲酯纯度高。

本发明的目的是这样实现的：

一种异甘草酸甲酯的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)异甘草酸甲酯粗品用DMF和甲醇-纯化水混合溶液溶解，在20-90℃搅拌1-24h，然后在0-25℃搅拌析晶1-12h，过滤，收集滤饼；

(2)将步骤(1)的滤饼加入到有机溶剂中，在10-45℃条件下搅拌1-2h，过滤，收集滤饼；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈中的一种或多种混合；

(3)将步骤(2)的滤饼加入到精制溶液中，搅拌溶清，加入活性炭，在40-80℃搅拌1-2h，过滤，滤液冷却至0-20℃，搅拌析晶1-12h，过滤，干燥得到异甘草酸甲酯精品；所述精制溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇或乙腈中一种或多种混合。

进一步的，本发明所述的精制方法包括如下步骤：

(1) 在反应瓶中加入异甘草酸甲酯粗品和DMF,滴加甲醇-纯化水混合溶液，在70-80℃搅拌1-2h，降温至20-25℃搅拌析晶8-12h，过滤，收集滤饼；

(2)将滤饼加入到有机溶剂中，在25-35℃条件下搅拌，过滤，收集滤饼；

(3)将滤饼加入到精制溶液中，搅拌溶清，加入活性炭，在65-75℃搅拌，过滤，滤液冷却至0-5℃，搅拌析晶8-12h，过滤，干燥得到异甘草酸甲酯精品。

优选的，步骤(1)中所述的甲醇与水的体积比为1:9 - 9:1,优选为5:1。

优选的，步骤(1)中所述异甘草酸甲酯与DMF的质量体积比在1:9 - 9:1之间，优选1:2。

本发明具有如下的有益效果：

本发明以异甘草酸甲酯粗品为原料，经过精制步骤，得到异甘草酸甲酯精品，能够将杂质A的含量控制在0.3%以下，确保异甘草酸镁中单个杂质含量控制在0.1%以下，生产出的异甘草酸镁成品完全达到或高于药典要求。本发明制备方法简单，工艺重现性好，操作简单，收率高，所得产品的纯度高，适合工业化大生产。

具体实施方式

为了更好地理解本发明的内容，下面将结合具体实施例来做出进一步说明。但是，这些实施例不能构成对本发明保护范围的限制。

实施例1：异甘草酸甲酯（化合物3）的合成