[发明专利]一种氟维司群有关物质的制备方法及其在制剂中的检测方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氟维司群有关物质：化学名称2-溴-7 -[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10) –三烯-3,17β-二醇（化合物I）的合成新方法，属于医药技术领域。该有关物质具体化学结构如下：

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背景技术

在氟维司群(Fulvestrant)是由阿斯利康公司研制开发的一种甾体类抗雌激素类药物，化学名称为：7α- [9 - (4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基 ] 雌甾- 1,3,5-(10)三烯-3,17β-二醇（化合物II），英文名称为：7α-[9-[(4,4,5,5,5,-Pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl] estra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol，化学结构如下：

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氟维司群使用的剂型为注射剂，2002年美国FDA批准上市，商品名为Faslodex，主要用于治疗经过抗雌激素治疗疾病仍趋恶化的绝经后妇女所患的雌激素受体阳性的转移性乳腺癌，目前平均每年的销售额为6.5亿美元。实验研究表明，氟维司群无他莫昔芬的雌激素样作用或抗刺激素作用以及对子宫内膜的部分激动活性，因此不良反应少于同类药品他莫昔芬。

目前，氟维司群的主要合成路线是在专利CN01820270公开中的路线，具体路线如下：

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在专利的CN01820270中提到，在采用溴化铜作为芳构化试剂时，容易产生以下溴化杂质（化合物I）带入成品，虽然文献中提到使用乙酰化试剂如醋酐会保护原处的苯酚并防止形成卤化杂质，但是我们在实际实验过程中发现即便加入了酰化剂，只可能减小该杂质而不会完全不产生：

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目前，该有关物质（化合物I）的合成方法还未有文献报道。有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性，对其进行合成鉴定并对其有效的检测对产品最终的质量控制有着重要的意义。

发明内容

本发明提供一种方便的合成氟维司群有关物质2-溴-7 -[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10) –三烯-3,17β-二醇（化合物I）的方法。合成路线以3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10) -三烯- 6-酮(化合物III)为起始原料，经脱保护、溴化、羰基还原和氧化反应得到化合物I。起始原料化合物III为已知化合物，其样品的获得可以通过专利WO2009/039700A1的合成方法，以雌二醇为原料制备得到样品。起始原料化合物III的合成路线如下：

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有关物质2-溴-7 -[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10) –三烯-3,17β-二醇（I）合成路线如下所示：

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本发明经过以下合成步骤：

步骤1：3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯- 6-酮(化合物III)脱保护制备7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇- 6-酮 (化合物IV)。

该步反应为THP保护基的脱保护反应。其中所用的脱保护试剂为酸性脱保护试剂如醋酸、对甲苯磺酸、吡啶对甲苯磺酸盐、氯化氢，以上脱保护试剂中优选氯化氢。反应溶剂选自C1~C4的醇类溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇，以及四氢呋喃/水溶剂体系，优选溶剂甲醇。反应温度范围为0~60℃，优选10~20℃。

步骤2：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇- 6-酮(化合物IV)溴化制备2-溴-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇- 6-酮(化合物V)

该步反应为化合物IV3-位酚羟基邻位的溴化反应，该反应的主要特征是所用的溴化试剂为溴化铜。溴化铜的加入当量为0.5~2.0当量，优选1.0~1.2当量。反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、DMF、DMSO、二氯甲烷、氯仿等溶剂，优选溶剂为乙腈。反应温度范围为10~40℃，优选20~25℃。在溴化的过程中，目标产物为苯环2-位发生溴代，但是该反应同时会产生4-位溴代副产物，通过柱纯化可以得到目标产物。