[发明专利]一种二甲双胍与非诺贝酸的复合物及其制剂

说明书

技术领域

本发明是涉及一种二甲双胍与非诺贝酸的复合物及其制剂，属于医药技术领域。

背景技术

二甲双胍是一种双胍，已知其主要具有抗高血压活性，并广泛用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病，二甲双胍还可以与胰岛素组合施用于患者；已知二甲双胍易溶于水且为难压制物质，所述难压制物质是指在施加压制力时不粘合形成片剂的物质。

非诺贝特，是一种脂质调节剂，可用于降低血液中的甘油三酯(脂肪样物质)的水平，具体地，非诺贝特可降低高LDL-C、总-C、甘油三酯和Apo-B并使HDL-C上升，该药物也已经被批准作为辅助疗法用于治疗高甘油三酯血症，该病症的特征是血浆中的极低密度脂蛋白(VLDL)水平升高，已知该化合物是疏水性的，难溶于水，生物利用度比较低，并且存在食物效应(在患者摄取食物后非诺贝特在消化道中的吸收增加)。

目前研究报道：二甲双胍与非诺贝特可联合治疗糖尿病或高血脂症，具有协同增效作用；例如：Pruski M等人的研究结果表明，二甲双胍与非诺贝特联合治疗伴有血脂异常的Ⅱ型糖尿病，效果优于单一用药，具有协同作用；Nieuwdorp M等人的研究结果表明，二甲双胍与非诺贝特联合治疗代谢综合征，效果优于单一用药，没有额外的副作用；Victor Hugo Oidor-Chan等人的研究认为，在Ⅱ型糖尿病和急性心肌梗死的大鼠模型中，低剂量的二甲双胍与非诺贝特联合治疗，显示出了心脏保护作用，有可能提供一种预防Ⅱ型糖尿病患者的心脏缺血再灌注损伤的方法；Krysiak R等人的研究结果显示，二甲双胍可以增强淋巴细胞抑制，非诺贝特具有内皮保护和全身抗炎作用，糖耐量受损患者可受益于非诺贝特和高剂量的二甲双胍联合治疗。

由于二甲双胍为亲水性组分，而非诺贝特为疏水性组分，在单一组合物中两种活性组分的生物利用度均会受到阻碍，疏水性非诺贝特的存在会延缓二甲双胍的溶解从而影响二甲双胍的生物利用度，以致两者之间在体内的释放和吸收不具有一致性，从而影响了组合物制剂的药物动力学性质，成为开发该组合物制剂的棘手难题。为了克服二甲双胍与非诺贝特在体内的释放和吸收不具有一致性的问题，中国专利ZL200580002928.2披露了含有二甲双胍颗粒与贝特颗粒的组合物，其中二甲双胍颗粒的平均粒径为125μm～250μm，贝特颗粒平均粒径小于10μm，而且贝特颗粒是附着在二甲双胍颗粒上，并且“贝特”需要被微 粉化，所述“贝特”优选为非诺贝特，尽管该专利宣称解决了二甲双胍与非诺贝特两者之间所存在的物化性质的显著差异导致的药物动力学性质不一致的问题(该专利中并未给出所形成的组合物的释放曲线)，但该专利要求贝特颗粒的平均粒径小于10μm，并且要求“贝特”颗粒附着在二甲双胍颗粒上，不仅对制剂的制备工艺和设备提出了很高要求，不利于工业化生产，而且制剂质量难以稳定。

非诺贝酸，化学名称为2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，是非诺贝特的活性代谢产物，能够使被治疗的患者中的总胆固醇、LDL胆固醇、载脂蛋白B、总甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白(VLDL)下降。已知非诺贝酸在小肠区有较高的溶解度，生物利用度较高，但是，溶解度的增强会导致有关问题：C_max超出了可接受的(认可的)范围，例如：在美国专利申请2005/0148594中描述了包含无定形非诺贝酸的立即释放剂型，如该专利所报导：当施用于患者时，包含无定形非诺贝酸的制剂显示了相当于所述公开申请的实施例6所述的包含非诺贝特的胶囊两倍的生物利用度。因此，考虑到上述溶解度的不同，不能用非诺贝酸简单地替换该剂型中的非诺贝特。

另外，由于目前临床上使用的二甲双胍活性成分来源于二甲双胍盐酸盐，非诺贝酸活性成分来源于非诺贝酸胆碱盐，若使这两种盐直接组合使用，则会存在如下缺陷：

1)导致组方的使用剂量明显增加，不利于临床上服用；

2)可压性差，脆碎度偏高，压片时容易出现裂片，得到的片芯质量不高，直接影响了包衣质量，从而导致制剂合格率不高、抗酸性能不合格；

3)关键是，两者的药物动力学性质仍然不相符，在体内的释放和吸收仍然不具备一致性，存在提前释放问题，不利于工业化生产和临床应用，阻碍了二甲双胍与非诺贝酸的协同增效作用的发挥，不利于制剂开发，尤其是具有药物动力学一致性的缓释制剂的开发。

发明内容