[发明专利]一种6‑溴‑7‑氮杂吲哚衍生物的制备方法在审
申请号: | 201610440543.4 | 申请日: | 2016-06-17 |
公开(公告)号: | CN107513062A | 公开(公告)日: | 2017-12-26 |
发明(设计)人: | 不公告发明人 | 申请(专利权)人: | 湖南华腾制药有限公司 |
主分类号: | C07D471/04 | 分类号: | C07D471/04 |
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地址: | 410205 湖南省长沙市高新开*** | 国省代码: | 湖南;43 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 吲哚 衍生物 制备 方法 | ||
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法,特别涉及一种6-溴-7-氮杂吲哚衍生物叔丁基2-(6-溴-4-氟-7-氮杂吲哚-3-基)乙基氨基甲酸的制备方法。
技术背景
化合物叔丁基2-(6-溴-4-氟-7-氮杂吲哚-3-基)乙基氨基甲酸,结构式为:
本化合物叔丁基2-(6-溴-4-氟-7-氮杂吲哚-3-基)乙基氨基甲酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前叔丁基2-(6-溴-4-氟-7-氮杂吲哚-3-基)乙基氨基甲酸的合成较为困难。因此,需要开发一个原料易得,操作方便,反应易于控制,总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种叔丁基2-(6-溴-4-氟-7-氮杂吲哚-3-基)乙基氨基甲酸的制备方法,以6-溴-4-氟-7-氮杂吲哚为起始原料,经过傅克反应、酰胺化、还原、叔丁氧羰基保护反应得到目标产物5,合成步骤如下:
(1)以6-溴-4-氟-7-氮杂吲哚为起始原料,经过傅克反应得到2;
(2)把2进行酰胺化反应,得到3;
(3)把3进行还原反应得到4;
(4)把4进行叔丁氧羰基保护反应得到5;
在一优选的实施方式中,所述的傅克反应制备化合物2所用的路易斯酸选自三氯化铝;所述的酰胺化反应制备化合物3所用的试剂选自氨水;所述的还原反应制备化合物4所用的还原剂选自氢化锂铝;所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物5所用的试剂选自二碳酸二叔丁酯。
在一优选的实施方式中,所述的傅克反应制备化合物2所用的溶剂选自二氯甲烷;所述的酰胺化反应制备化合物3所用的溶剂选自水;所述的还原反应制备化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃;所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物5所用的溶剂选自二氯甲烷。
在一优选的实施方式中,所述的傅克反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度;所述的酰胺化反应制备化合物3所用的温度是溶剂的室温;所述的还原反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度;所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物5所用的温度是室温。
本发明涉及一种叔丁基2-(6-溴-4-氟-7-氮杂吲哚-3-基)乙基氨基甲酸的制备方法,目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解,对本发明的技术特征所作的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)2-(6-溴-4-氟-7-氮杂吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯的合成
把40g 6-溴-4-氟-7-氮杂吲哚加入到450ml无水二氯甲烷中,加入15g三氯化铝,再加入60g草酰氯,加热回流2小时,冷却至室温,再加入水,分液、干燥、浓缩,剩余物上柱分离得到47g 2-(6-溴-4-氟-7-氮杂吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯。
(2)2-(6-溴-4-氟-7-氮杂吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺的合成
把45g2-(6-溴-4-氟-7-氮杂吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯加入到100ml水与500ml氨水的混合物中,室温搅拌4小时,加入乙酸乙酯萃取,分液、干燥、浓缩,剩余物上硅胶柱分离得32g 2-(6-溴-4-氟-7-氮杂吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺。
(3)2-(6-溴-4-氟-7-氮杂吲哚-3-基)乙胺的合成
把30g 2-(6-溴-4-氟-7-氮杂吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺加入到200ml无水四氢呋喃中,加入16g四氢铝锂,加热回流搅拌8小时,冷却至室温,加入氢氧化钠水溶液,加入乙酸乙酯萃取,干燥、浓缩,剩余物上硅胶柱分离得16g 2-(6-溴-4-氟-7-氮杂吲哚-3-基)乙胺。
(4)叔丁基2-(6-溴-4-氟-7-氮杂吲哚-3-基)乙基氨基甲酸的合成
把15g 2-(6-溴-4-氟-7-氮杂吲哚-3-基)乙胺加入到150ml二氯甲烷中,加入18g二碳酸二叔丁酯,再加入0.5g 4-二甲胺基吡啶,室温搅拌10小时,浓缩除去二氯甲烷,剩余物上硅胶柱分离得12g叔丁基2-(6-溴-4-氟-7-氮杂吲哚-3-基)乙基氨基甲酸。
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