[发明专利]一种Osimertinib的制备方法

说明书

本发明提供了一种Osimertinib的制备方法，发明所涉及原料3‑氯丙酸毒性低，性质稳定，来源易得，且反应条件温和，操作简单，同时能高产率地得到高纯度的产品，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及Osimertinib的合成方法。

背景技术

Osimertinib，又名AZD9291，化学名为N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺，是英国阿斯利康公司开发的一种口服的、不可逆的、第三代EGFR抑制剂(EGFR-TKI)，FDA于2015年11月13日加速批准上市，用于治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。

CN 103702990 B等文献介绍了两种反应路线：

路线一如下：

路线一采用了毒性很大丙烯酰氯作为原料，其闪点低，易挥发剧毒性气体，存在接触空气容易形成爆炸性物质的风险，不符合绿色化学的标准，且产物较难纯化，收率较低，不适合工业化的生产。

路线二如下：

路线二所使用的3-氯丙酰氯同样具有高毒性，低闪点，反应条件苛刻，对设备要求高。

发明内容

本发明提供了一种Osimertinib合成方法，其合成路线为：

其中，

步骤I：式A化合物与缩合剂和3-氯丙酸进行缩合反应，得到式B化合物；

步骤II：式B化合物进行自身消去反应，得到式C化合物。

步骤I为式A化合物与3-氯丙酸缩合制备式B化合物，该反应的缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)的一种或多种。在一种优选方案中，缩合剂HATU与A化合物的摩尔比为1～2.5：1，优选为1.3～1.5：1。

步骤I中的反应温度为-10～40℃，反应时间为1～19h。优选反应温度为-10～10℃，反应时间为1～8h。

步骤I中反应溶剂为丙酮、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)的一种或多种。在一种优选方案中，溶剂选用二氯甲烷。

步骤I中，3-氯丙酸与A化合物的摩尔比为0.9～1.3：1，进一步优选为1～1.1：1。

步骤I反应结束后，用碱物质调节体系pH值至7～8，反应体系用水进行萃取洗涤，减压蒸馏有机相得到化合物B。加入的碱物质选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种，优选为三乙胺。

步骤II反应中，所述的碱性试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种，其与化合物B的投料摩尔比为1～10:1。

步骤II所述的反应溶剂为乙腈，反应结束后，加入水使析出Osimertinib沉淀。

一种步骤I的具体反应过程如下：将3-氯丙酸、二氯甲烷投入反应瓶中，降温至-10～10℃，依次加入HATU和化合物A，保持温度为-10～10℃反应。约4～5小时反应结束后，加入水、三乙胺调节pH＝7～8。分液萃取，将有机层用水洗涤，减压蒸馏得到化合物B。