[发明专利](2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的制备方法

说明书

一种制备索非布韦中间体(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基脲苷(化合物VII)的方法，该方法包括：1)将化合物I与二异丙基氨基锂反应，所用反应溶剂为非质子性溶剂，控制反应温度0‑5℃，反应结束后后处理，得到化合物X。2)化合物X在相转移催化剂的存在下，与浓度为6％‑10％NaClO溶液反应，反应温度为20‑30℃，反应结束后后处理，所用反应溶剂为非质子性溶剂。该方法在后处理中无需进行柱层析，且收率高达78％，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药生产领域，涉及索非布韦中间体(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备方法。

背景技术

索非布韦(化合物II)，英文名：Sofosbuvir，是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的药物，于2013年12月在美国上市，2014年1月在欧盟各国上市。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药，市场容量巨大。索非布韦合成工艺中，工业上的常用的路线如下(参考文献：[1]J.Org.Chem.，2009，74，6819-6824；[2]US2010016251；[3]CN101918425；)：

其中关键中间体化合物Ⅶ(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷一般以3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(化合物III)为原料，经改性红铝还原，生成[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯(化合物IV)，化合物IV经氯代生成[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯(化合物V)，化合物V在四氯化锡催化下与经与N-苯甲酰基-O-(三甲硅基)胞嘧啶(化合物VI)缩合，醋酸溶液水解处理后而得(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯(化合物Ⅰ)，化合物Ⅰ在含水醋酸的回流和氨的甲醇饱和溶液反应下，得到关键中间体(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(化合物Ⅶ)。其中从化合物Ⅰ到化合物Ⅶ的具体反应如下：

具体方法为：将(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯(化合物Ⅰ)在80％含水AcOH中回流过夜。在室温冷却和静置之后，沉淀，过滤，得到2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯(化合物Ⅸ)。将氨在MeOH(20mL)中的饱和溶液加至化合物Ⅸ的MeOH(10mL)溶液，反应后得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(化合物Ⅶ)

在CN101918425所披露的从化合物Ⅰ制备化合物Ⅶ的方法中，也采用以上路线，其中从化合物Ⅰ到化合物Ⅸ的产率为91％，从化合物Ⅸ到化合物Ⅶ的产率为60％，总收率约为54.6％，该产率仍然不够高，且需要柱层析，不能满足工业 化生产的需求。

发明内容

本发明公开了一种从(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯(化合物Ⅰ)制备(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(化合物Ⅶ)的新的方法。

该方法如下：

将化合物I与二异丙基氨基锂反应，所用反应溶剂为非质子性溶剂，可选自四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMSO、乙酸乙酯或两种溶剂以上的混合溶剂，其中，优选四氢呋喃。控制反应温度0-5℃，反应结束后，进行后处理，过滤浓缩得到的固体加入正庚烷进行打浆抽滤，得到化合物X。

化合物X在相转移催化剂的存在下，与NaClO溶液反应，反应温度为20-30℃，所用反应溶剂为非质子性溶剂，可选自四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMSO、乙酸乙酯或两种溶剂以上的混合溶剂，其中，优选四氢呋喃。所用相转移催化剂优选Bu₄NHSO₄，所用NaClO溶液的浓度为6％-10％。