[发明专利]帕立骨化醇的制备方法

说明书

本发明公开了一种帕立骨化醇的制备方法，包括如下步骤：(1)化合物1经过水解反应制备得到化合物2；(2)化合物2经过戴斯‑马丁氧化剂进行氧化反应制备得到化合物3；(3)化合物3与化合物4进行反应制备得到化合物5；(4)化合物5经过水解制备得到帕立骨化醇粗品。本发明的方法通过选择合适的反应条件从源头上降低了帕立骨化醇粗品中差向异构体杂质B的含量，简化了帕立骨化醇的后续纯化步骤，该制备方法收率高、杂质少，更适用于工业化大生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种适于工业生产的帕立骨化醇的制备方法。

背景技术

帕立骨化醇(Paricalcitol，化学名：19-去甲(nor)-1α，3β，25-三羟基-9，10-secoergosta-5(Z)，7(Z)，22(E)-三烯，又称为19-去甲-1，25-二羟基维生素D2)是一种合成的、生物活性的骨化三醇的维生素D类似物，其侧链(D2)和A(19-去甲)环进行了修饰。帕立骨化醇通过结合维生素D受体来抑制甲状旁腺激素(PTH)的分泌(D.M.Robinson，L.J.Scott，Drugs，2005，65(4)，559-576)，是用于预防和治疗继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)的药物，它对接受透析和移植手术前的III及IV期慢性肾脏疾病(CKD)患者的SHPT显示出预防及治疗疗效，已成为透析患者最广泛使用的SHPT预防及治疗药物。

帕立骨化醇的分子式为C₂₇H₄₄O₃，相应的分子量为416.65。其为一种白色、晶体粉末，并且具有下列结构式：

帕立骨化醇的首次合成在WO9010620中披露，其以25-二羟基维生素D2为原料，首先转化成1α，25-二羟基-3，5-环维生素D2，再经过多步反应制得帕立骨化醇。

US5281731，US5086191采用了汇聚的策略对帕立骨化醇进行合成，该方法利用奎尼酸作为原料制备片段一，将VD2经过氧化制得片段二，最后将片段一与片段二的链接产物和侧链进行反应，从而制得帕立骨化醇，具体路线如下：

根据US5281731，US5086191提供的方法制备帕立骨化醇具有多个缺点：

(1)帕立骨化醇含有多种构型的异构体存在，其合成中间体片段一和中间体3都会产生差向异构化，而产生大量杂质，US5281731、US5086191和现有文献均未对此做出研究。

(2)US5281731，US5086191两篇专利中采用HPLC法来分离异构体和纯化最终化合物，但帕立骨化醇极性大，且反应产物中的异构体杂质的结构与帕立骨化醇的结构高度相似，因此难以使用HPLC进行纯化，并且HPLC作为制备型方法通常不适用在工业规模上应用。

(3)US5086191中没有公开制备帕立骨化醇的产率。

出于人用药安全考虑，在药物活性成分的产品商业化之前，国内和国际药品监管机构都会建立很低的未知杂质质控限度。通常已知杂质的质控限度为0.15％，但未知杂质的质控限度通常会小于0.10％.因此在原料药的制备过程中产品的纯度非常重要。

众所周知，原料药中的杂质可能来自于原料药的制备过程和原料药的自身降解，因此控制原料药的制备工艺，使杂质尽可能少的引入，是控制杂质含量的重要方面。

发明内容

本发明提供一种适用于工业生产的帕立骨化醇的制备方法，本方法通过控制反应条件，使反应过程中的副反应减少，所得粗品杂质少、收率高。

本发明涉及一种帕立骨化醇的制备方法，其包括如下步骤：