[发明专利]一种新型神经氨酸苷酶抑制类化合物及其制备方法和在医学上的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及新型的神经氨酸苷酶抑制剂的衍生物、制备方法、含有该衍生物的药物组合物，以及此类衍生物在抗感染疾病中的用途。

背景技术

流行性感冒，简称流感，是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道传染病。该疾病传染性强，传播面广，常为地方性流行。2009 年全球流感病毒感染患者高达上亿人，死亡人数约为一万三千六百人。因此，流行性感冒是目前期待解决的重要公共健康问题之一。

已发现，流感病毒脂质包膜具有2 个重要的糖蛋白，分别为血凝素和神经氨酸苷酶(neuraminidase)。其中神经氨酸苷酶是一种糖水解酶，其通过分裂唾液酸残基，使病毒从宿主细胞上释放后不能自行相互聚合，从而促进病毒在粘膜的分泌物中弥散、传播，并且通常还认为神经氨酸苷酶与流行性感冒病毒的致病性相关。

神经氨酸苷酶已经成为治疗流行性感冒的一个药物靶点。奥塞米韦

(Oseltamivir，即“达菲”，见下式) 即是一种作用于神经氨酸苷酶的特异性抑制剂，其抑制神经氨酸酶的作用，因此可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而进一步抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。目前，达菲被广泛用于治疗流感。

奥塞米韦

然而，由于达菲价格昂贵，在一定程度上限制了其应用。更为不利的是，在长期应用过程中，流感病毒快速变异，已经出现了达菲耐药性突变株，例如甲型H1N1 流感病毒H274Y 突变株。鉴于此，已经开始研究和开发达菲的前药或衍生物，以用于抑制达菲抗药性病毒。例如以下式表示的化合物1( 公开于WO96/026933)，其为用胍基取代氨基的奥塞米韦胍类似物，能有效抑制流行性感冒病毒( 参见Choung U.Kim 等人，Structure-ActivityRelationship Studies of Novel Carbocyclic Influenza Neuraminidase Inhibitors.

J.Med.Chem.1998，41，2451-2460)。

化合物1

然而，研究表明，化合物1 的体内半衰期短，仅有2-5 个小时( 参见Li，W. 等人，Identification of GS4104as an orally bioavailable prodrug of the influenza virus neuraminidase inhibitor GS4071.Antimicrob Agents Chemother，1998.42(3) ：p.647-653)，限制了其在治疗流感方面的应用。因此，本领域仍然需要开发能够有效抑制神经氨酸苷酶、从而能够治疗流感及抑制其传播的化合物。

发明内容：

为了改善化合物1在动物体内的半衰期，从而优化化合物1抑制神经氨酸苷酶的作用，本发明人有针对性地设计了化合物1的多种前药，并通过大量实验测定这些化合物1的前药的体内半衰期。发明人发现，采用化合物1的结构改造，可以使化合物1 在动物体内的半衰期得到显著提高。

因此，本发明的一个目的在于提供一种作为新型神经氨酸苷酶抑制类化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，以满足目前对于神经氨酸苷酶抑制剂类药物的需求。

本发明的另一个目的在于提供以所述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物为活性成分的药物组合物。

本发明的又一个目的在于提供所述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或药物组合物在制药方面的用途。

本发明的还一个目的在于提供采用所述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或者采用所述药物组合物用于治疗相关疾病的方法。

为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一方面，本发明提供一种式（I）所示的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，

其特征在于，

R₁和R₂不能同时为氢，并且其中：

R₁独立为氢、卤素、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羟基、C(O)O、OC(O)、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，