[发明专利]一种新型5‑羟色胺再摄取抑制剂类化合物及其制备方法和在医学上的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及新型5-羟色胺再摄取抑制剂类化合物、制备方法、含有该化合物的药物组合物，以及此类化合物在备治疗或预防与单胺转运体功能调控有关之疾病的药物中的用途。

背景技术

由于许多原因如社会压力、失业、疾病和贫穷，患情绪障碍如重性抑郁障碍并且表 现出各种抑郁症状的人数正在每年递增。抑郁症是一种全世界范围的严重社会问题。例如， 在日本，在高于65岁的一代人中抑郁症的发生率是5％或更高，所述抑郁症包括重性抑郁障碍。在此群体中，部分抑郁症与精神障碍 (mental disturbance) 有关，所述精神障碍代 表与痴呆和神经官能症有关的老年疾病。许多抑郁的患者显示高复发率，并且严重的抑郁 症状是自杀和药物滥用的主要原因 (Nishimura Ken，“NIPPON RONEN IGAKUZASSHI”，第 33 卷，第 503-504 页 (1996))。

从20世纪50年代以来，已研制出三环抗抑郁药 ( 例如丙米嗪、去甲丙米嗪、阿米 替林等)，用于抑制单胺再摄取。它们经常用于治疗患情绪障碍如抑郁症和重性抑郁障碍的 患者。然而，这些药物具有如下的副作用 ：由于抗胆碱能活性造成的口干、眼睛模糊 (hazy eyes)、排尿困难、便秘、认知障碍等等 ；因 α1- 肾上腺素受体拮抗剂活性造成的心血管副 作用如直立性低血压、心动过速等 ；因组胺 -H1 受体拮抗剂活性造成的副作用如镇静、体重 增加等。

从1980 年以来，已研制出 5- 羟色胺再摄取抑制剂，包括但不限于氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑、西酞普兰、依他普仑、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林，这些抑制剂具 有副作用如认知障碍、睡眠障碍和激发 (excerbation) 焦虑和激动。此外，这些抑制剂还具 有对消化器官的其他副作用如恶心、呕吐等。

[由于情绪障碍如抑郁症状、抑郁症等是具有严重的强烈精神痛苦的疾病，因这些 副作用而表现的新症状在情绪障碍治疗中是非常严重的问题 (Shioe Kunihiko，Kariya Tetsuhiko，“SHINKEI SEISHINYAKURI”，第 11 卷，第 37-48 页 (1989) ；Yamada Mitsuhiko， UeshimaKunitoshi，“RINSHOU SEISHIN YAKURI”，第 1 卷，第 355-363 页 (1998))。

尽管包括抑郁症和重性抑郁障碍的情绪障碍是异质疾病，并且这些疾病的原因尚未完全明白，但是由 5- 羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等引起的单胺能中枢神经系统异 常和各种激素及肽的异常以及各种应激物可能是抑郁症和各种情绪障碍的原因 (Kubota Masaharu 等，“RINSHOU SEISHIN IGAKU”，第 29 卷，第 891-899 页 (2000))。由于这些原 因，尽管抗抑郁药如三环类抗抑郁药和 5- 羟色胺再摄取抑制剂得到使用，但这些药物并非 总是能有效地治疗所有的抑郁患者。大约 30％的抑郁患者对首先 (primarily) 选择的抗抑郁药无应答 (Nelson，J.C 等，J.Clin.Psychiatry，55，第 12-19 页 (1994))。而且，当向 这些患者给药第二种或第三种抗抑郁药时，这些患者中大约 10％出现症状改善不充分的结 果 (Inoeu Takeshi，Koyama Tsukasa，“RINSHOU SEISHIN IGAKU”，第 38 卷，第 868-870 页 (1996))。这些患者被称为难治性抑郁症患者。

有时，电休克疗法被用于治疗难治性抑郁症，这种治疗的效力已有过报道。但实际上，许多患者的状况未被改善 (Inoue Takeshi，Koyama Tsukasa，“RINSHOU SEISHIN YAKURI”，第 2 卷，第 979-984 页 (1999))。此外，参与使用电休克疗法的这些患者及其家庭 经历的心理痛苦是严重的。