[发明专利]一种尿酸转运体1抑制剂的制备方法

权利要求书

1.一种如下式ZXS-BR所示的尿酸转运体1抑制剂2-((5-溴-4-((4-溴萘-1-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸的制备方法，包括下述步骤：

1)使用N-溴代丁二酰亚胺溴化原料A'，得到产物B'；

2)将步骤1)得到的产物B'与N-溴代丁二酰亚胺在自由基引发剂的存在下反应得到产物C'；

3)将步骤2)得到的产物C'与硫氰酸盐在不低于100℃的温度下反应，得到产物D；

4)将步骤3)得到的产物D与甲酰肼反应，得到产物E；

5)将步骤4)得到的产物E在碱存在下闭环得到产物F；

6)将步骤5)得到的产物F与XCH₂CO₂R在碱存在下反应，得到产物G'；

其中，所述X选自Cl、Br或I，所述R选自C₁-C₁₀的烷基或C₃-C₆环烷基；

7)将步骤6)得到的产物G'与N-溴代丁二酰亚胺反应，得到产物H'；

8)将步骤7)得到的产物H'在碱存在下水解得到ZXS-BR；

其中，所述式A'、B'、C'、D、E、F、G'、H'、ZXS-BR分别代表如下式所示的化合物：

2.如权利要求1所述的方法，其中在步骤1)中，所述反应的溶剂为乙腈，反应温度为30-40℃。

3.如权利要求1所述的方法，其中在步骤2)中，所述自由基引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈。

4.如权利要求1所述的方法，其中在步骤2)中，所述反应的溶剂选自C₅-C₁₇的烷烃或环烷烃，或30-150℃馏分的石油醚。

5.如权利要求1所述的方法，其中在步骤2)中，所述反应的溶剂选自正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷。

6.如权利要求1所述的方法，其中在步骤2)中，所述反应的温度为36℃-120℃。

7.如权利要求4或5所述的方法，其中在步骤2)中，所述反应的温度为所述溶剂的回流温度。

8.如权利要求1所述的方法，其中在步骤3)中，硫氰酸盐为碱金属、碱土金属或铵的硫氰酸盐。

9.如权利要求1所述的方法，其中在步骤3)中，所述硫氰酸盐为硫氰酸钠、硫氰酸钾或硫氰酸铵。

10.如权利要求1所述的方法，其中在步骤3)中，所述反应的溶剂选自非质子偶极溶剂。

11.如权利要求1所述的方法，其中在步骤3)中，所述反应的溶剂选自二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺。

12.如权利要求1所述的方法，其中在步骤3)中，所述反应的温度为100℃至溶剂的回流温度。

13.如权利要求1所述的方法，其中在步骤3)中，所述反应的温度为120℃至140℃。

14.如权利要求1所述的方法，其中在步骤4)中，所述反应的溶剂为四氢呋喃。

15.如权利要求1所述的方法，其中在步骤5)中，所述碱为碱金属的碳酸盐或碱金属氢氧化物。

16.如权利要求1所述的方法，其中在步骤5)中，所述碱为Na₂CO₃、K₂CO₃、NaOH或KOH。