[发明专利]一种尿酸转运体1抑制剂的制备方法

说明书

本发明提供一种如下式ZXS‑BR所示的URAT1抑制剂2‑((5‑溴‑4‑((4‑溴萘‑1‑基)甲基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)硫代)乙酸的制备方法，其反应方程式如下所示。与现有技术相比，本申请提供的制备方法成本低、易操作、易于质量控制和适合工业化。

技术领域

本发明属于制药领域，具体而言，本发明涉及对痛风和高尿酸血症具有治疗作用的尿酸转运体1(URAT1)抑制剂2-((5-溴-4-((4-溴萘-1-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸(ZXS-BR)的制备方法。

背景技术

痛风是由于尿酸单钠盐(MSU)在关节及其周边组织沉淀引起的一种炎症性疾病，表现为周期性的关节红肿和疼痛，不加治疗的话会引起关节变形和肾结石，甚至肾衰竭，严重影响患者生活质量和生命健康。

高尿酸血症是引发痛风的前提，它是指血尿酸(SUA)浓度超过尿酸在生理条件下(pH7.4，温度37℃)体液中的溶解度极限(6.8mg/dL，404μmol/L)的一种疾病状态。在生理pH下，98％的尿酸是以离子的状态存在，由于细胞外Na⁺的浓度很高，因此尿酸在人体内主要是以尿酸单钠盐的形式存在。由于进化原因(尿酸酶缺失)，尿酸在人体内是嘌呤类代谢的最终产物，代谢产生的尿酸约有三分之一是通过胃肠道排泄，其余的三分之二通过肾脏排泄。造成高尿酸血症的原因有两种：一是尿酸产生太多，二是肾脏排泄尿酸太少，在高尿酸血症病人中约有10％是尿酸产生太多，90％为肾脏排泄尿酸太少。持续的高尿酸血症可能会引发痛风。在欧美国家，高尿酸血症的发病率约为20-30％，痛风的发病率约为3％左右；在中国，高尿酸血症的发病率约为10％，痛风的发病率约为1％左右。近几年的流行病学调查显示，高尿酸血症和痛风的发病率都在持续上升。

当前，用于治疗痛风的药物主要分四种：第一种是可以控制急性痛风发作症状的消炎镇痛药物，如秋水仙碱、甾体抗炎药物和非甾体抗炎药物；第二种是可以治疗慢性痛风和高尿酸血症的抑制尿酸产生的药物，主要是黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)，如别嘌呤醇、非布司他和托匹司他；第三种是可以治疗慢性痛风和高尿酸血症的增加尿酸排泄的药物，主要是尿酸转运体1(urate-anion exchanger 1,URAT1))抑制剂，如丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆以及刚上市的lesinurad。一些本来用于其他适应症的具有特殊结构的药物，也具有排尿酸作用，如用于治疗高血压的氯沙坦和用于治疗高血脂的阿托伐 他汀；第四类是尿酸酶，可以用于治疗使用传统治疗无效的慢性痛风或者在痛风急性发作时，可以用于降低血尿酸。

现有的痛风治疗药物有许多不足之处。例如，有些药物的副作用很严重，例如用于控制急性痛风发作的秋水仙碱，常见的不良反应包括腹泻、呕吐、腹痛性痉挛，并且这些也是毒性的第一指征，治疗有效剂量与其引起胃肠道症状的剂量相近，副作用发生率极高(有时是100％)，直到2009年才被FDA批准在美国使用；其他控制急性痛风发作的抗炎镇痛药物只能控制症状，不能减缓或者治疗痛风本身；黄嘌呤氧化酶抑制剂的临床响应率很低，大部分有效率仅在40％-60％左右；另外，别嘌呤醇有严重的过敏反应，有时过敏反应是致命的；传统尿酸排泄药物丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆问题也很多，丙磺舒作用较弱，选择性不强(URAT1、OAT1、OAT3、OAT4抑制强度差不多)，苯磺唑酮和苯溴马隆副作用很大(前者抑制血小板和骨髓，后者具有肝毒性)，在美国没有销售，苯溴马隆于2003年在欧洲也撤市，现在仅在少数国家使用；新批准的lesinurad的缺点是药效弱，使用剂量大(200mg)，使用剂量与副作用剂量很近(400mg即有明显的肾结石，且肾衰竭相比200mg增加明显)；尿酸酶缺点是使用时人体内会产生抗体(约有25％的病人会产生抗体)，导致其有效率不高(约50％)、长期使用药效下降以及输液反应。因此开发安全、有效的治疗药物具有临床价值。