[发明专利]制备头孢烯化合物的中间体及其晶体

说明书

本发明公开了制备头孢烯化合物的中间体及其晶体,具体而言涉及制备头孢特咯瓒的中间体，中间体的晶体以及制备头孢特咯瓒的方法。使用固体形式(无定形和晶体)的中间体来制备硫酸头孢特咯瓒显著降低了杂质的含量，所得产物收率高、纯度好、后处理简单，更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及制备头孢烯化合物的中间体及其晶体，具体而言涉及制备头孢特咯瓒的中间体，中间体的晶体以及制备头孢特咯瓒的方法。

背景技术

头孢特咯瓒是一种头孢菌素抗菌剂，头孢特咯瓒的抗菌活性来自其与青霉素结合蛋白相结合的作用，并抑制细菌细胞壁的生物合成，FDA批准上市的为其硫酸盐。硫酸头孢特咯瓒的化学名为5-氨基-4-{[(2-氨基乙基)氨甲酰基]氨基}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑鎓单硫酸盐，其化学结构式如下：

化合物专利申请WO2004039814公开了硫酸头孢特咯瓒的制备方法，如下所示。

该路线以7β-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-甲酸对甲氧基苄基酯为起始原料，与4-[N-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-氨基甲酰基氨基]-1-甲基-5-三苯甲基氨基吡唑直接缩合制备中间体，然后进一步反应得到硫酸头孢特咯瓒。该路线的起始原料7β-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-甲酸对甲氧基苄基酯从二异丙基醚中沉淀得到。

WO2016025813公开了7β-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-甲酸对甲氧基苄基酯的晶体。

考虑到头孢特咯瓒的制备需要多个步骤且后处理复杂，仍需开发出新的更适合工业化的制备方法。

发明内容

一方面，本文提供了一种固体形式的式(Ⅱ’)化合物，其中，R₁和R₂各自独立地选自羟基保护基。

在一些实施方案中，R₁和R₂各自独立地选自叔丁基、叔丁基二甲基硅基、4-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基或者三苯基甲基。

在一些实施方案中，固体形式的式(Ⅱ’)化合物中式(Ⅱ’)化合物的重量百分含量为90％以上；在一些实施方案中，固体形式的式(Ⅱ’)化合物中式(Ⅱ’)化合物的重量百分含量为92％-96％；在一些实施方案中，固体形式的式(Ⅱ’)化合物中式(Ⅱ’)化合物的重量百分含量为97％以上。

在一些实施方案中，所述的固体形式包括无定型、晶体及其混合物。

在一些实施方案中，提供了含有式(Ⅱ’)化合物的晶体的结晶组合物，其中式(Ⅱ’)化合物的晶体占结晶组合物重量的50％以上，优选地为80％以上，较优选地为90％以上，更优选为95％以上。

在一些实施方案中式(Ⅱ’)化合物具有如下的式(Ⅱ)的结构：

在一些实施方案中，提供了无定型的式(Ⅱ)化合物。在一些实施方案中，提供了无定型的式(Ⅱ)化合物，其具有如图7所述的XRD图谱。