[发明专利]一种治疗造血系统增殖性疾病的药用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及阿糖胞苷和蒽环类抗生素的共包封的新型药用组合物，属于药物制剂技术领域。

背景技术

造血系统增殖性疾病包括白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、等疾病。其中急性髓性白血病(acute myelogenous leukemia，AML)是造血系统增殖性疾病中较多见一类疾病。对于AML治疗，目前国际推荐的治疗指南为联合“7+3”方案：柔红霉素90mg/m²或4-去甲氧柔红霉素12mg/m²联合标准剂量阿糖胞苷。阿糖胞苷(Cytarabine，Ara-C)是细胞周期性特异抗肿瘤抑制剂，在细胞分裂的S期显著的影响细胞，在细胞内，阿糖胞苷转化为阿糖胞苷-5’-三磷酸酯(ara-CTP)作为其活性代谢物。目前认为ara-CTP主要通过抑制DNA聚合酶发挥作用。阿糖胞苷对于体外培养的多种哺乳动物细胞都具有细胞毒作用。

安那霉素(annamycin)是新一代蒽环类抗生素，与其他蒽环类药物相比，具有较低的心脏毒性，作为单用药物已用于急性髓性白血病治疗的临床研究。4-去甲氧柔红霉素(idarubicin，IDA)是蒽环类药物柔红霉素的衍生物，本品嵌入DNA双链的碱基对之间，抑制DNA链的延伸、复制和转录，最后导致细胞死亡。新近发现，本品还可影响拓扑异构酶II(TopII)的活性。TopII在维持DNA的正常空间结构、保证DNA复制和转录中具有重要作用。

常规“7+3”联合疗法具有有限的疗效获益。其局限在于普通联合给药情况下，一种或多种药物在到达病灶位置之前被迅速清除；联合给药情况下，一种药物配迅速清除而另一种药物未被迅速清除，药物组合的比例失效，导致降低药物组合的治疗效果，同时引起毒性。同时7+3给药情况下，阿糖胞苷给药过程为每天1小时，连续7天。这种给药方式导致住院时间长、治疗支出增加、并发症增多等危险因素增多。

30年以来逐渐确定蒽环类和阿糖胞苷仍是急性髓性白血病的标准诱导治疗的基石疗法。因此有必要结合先进制剂技术开发新型药物组合，显著改善疾病总体存活，降低毒性，缩短给药过程，改善给药顺应性。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种阿糖胞苷和蒽环类抗生素的共包封的新型药用组合物，能使阿糖胞苷和蒽环类抗生素在体内长时间保持两者的比例，以发挥最大的药物作用。

多组分包封纳米脂质载体是指将两种或两种以上的药物包封至由磷脂双分子层构成的具有类似细胞结构的封闭囊泡中所形成的纳米脂质微粒。构成脂质载体的成分包括磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和胆固醇等，这些脂质成分无毒、无免疫原性，生物相容性好。药物被包封在平均粒径为50nm-1000nm的纳米脂质微粒中，体内半衰期将被大大延长。因此纳米脂质微粒能够控制被包封药物的释放速度，具有缓释作用，同时还能降低药物的毒性，提高药物的疗效。对于体内易被酶解的药物，纳米脂质微粒还能提供对药物的保护作用。纳米脂质载体不但可以包封水溶性药物(内水相中)，也可以包封脂溶性药物(双分子层中)。

不同的药物在体内往往具有不同的半衰期，当被多组分包封至纳米脂质微粒中后，药物的半衰期与纳米脂质微粒同步，即多个药物通过纳米脂质微粒载体进入体内后，在一定时间内拥有非常接近甚至相同的半衰期，将更好地发挥几种药物的协同作用。同时纳米脂质微粒具有缓释药物的能力，在降低药物毒性的基础上，有望在临床上实现以更高的剂量达到更好的疗效，或者更低的剂量实现相同的疗效。

综合上述内容，本发明采用的技术方案如下：

本发明的纳米脂质微粒组合物由阿糖胞苷、蒽环类抗生素和纳米脂质微粒组成，其中阿糖胞苷和蒽环类抗生素被共包封于纳米脂质微粒中，纳米脂质微粒包含一种带电荷的脂质稳定剂，有效平均粒径小于400nm，优选小于200nm。其中蒽环类抗生素优选为Annamycin和4-去甲氧柔红霉素。

本发明的纳米脂质微粒组合物，其中所述纳米脂质微粒的组分包括至少一种磷脂酰胆碱，一种带电荷的脂质稳定剂和一种磷脂膜流动性调节剂。

磷脂酰胆碱选自蛋黄磷脂酰胆碱(EPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)或二肉豆蔻酰磷磷脂酰胆碱(DMPC)，优选为氢化大豆磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰胆碱。