[发明专利]苯并咪唑类化合物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种苯并咪唑化合物、其制备方法及其用于制备氟班色林或氟班色林药学上可接受的盐的用途。

背景技术

氟班色林(flibanserin)是5-HT1A受体激动剂，5-HT2A受体拮抗剂，同时对多巴胺D4受体具有部分激动活性，于2015年8月被FDA批准用于治疗女性性欲低下。其化学名称为：1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮，结构式如式(III)所示：

欧洲专利EP526434报道，氟班色林的合成是通过1-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮和1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪缩合得到。如反应式1所示：

反应式1：

专利US2007/0032655报道，氟班色林的合成是通过1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪先连接带离去基团的二碳链，再和氮保护的苯并咪唑酮缩合，最后脱保护基得到。如反应式2所示：

反应式2：

R′表示适当的氨基保护基；

X′表示氯、溴、碘、甲磺酸醋基、三氟甲磺酸醋基、对甲苯磺酸醋基；

专利WO 2010128516A2报道，1-(丙-1-烯-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮和1,2-二溴乙烷反应得到1-(2-溴乙基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮，和乙二醇胺反应后，用甲苯磺酰氯将羟基做成离去基团，然后和间三氟甲基苯胺反应形成哌嗪环，最后再脱保护基得到氟班色林。如反应式3所示：

反应式3：

已有的氟班色林合成方法中，大多采用在咪唑环的氮上上保护基，进行后续反应。由于一个氮上保护取代后，剩下的一个氮原子和氧原子都是活性反应位点，后续反应易产生不易除去的杂质，降低收率和产品纯度，不适合工业化大生产。因此，寻找一条工艺简便、收率高、成本低、适于工业化生产的路线就显得尤为迫切。

发明内容

为解决现有技术中氟班色林的制备成本高、收率低、杂质不易除去等不足，本发明提供了结构式如下式(I)所示的苯并咪唑化合物，并且采用式(I)所示的化合物可经济、方便、高收率地合成氟班色林或其药学上可接受的盐。

本发明的一个目的是提供式(I)所示的苯并咪唑化合物。

本发明的另一个目的是提供式(I)所示的苯并咪唑化合物的制备方法。

本发明的又一个目的是提供式(I)所示的苯并咪唑化合物在制备氟班色林中的用途。

为达到上述发明目的，本发明提供了结构式如式(I)所示的苯并咪唑化合物：

其中，R为羟基保护基，R选自C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、烷基硅基、C1-C6烷氧基甲基、C1-C6烷酰基、取代或未取代的芳酰基；其中，所述取代是指被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基等所取代；所述芳基选自苯基、萘基等；

X为离去基团，X选自卤素、取代或未取代的C1～C6烷基磺酰氧基、取代或未取代的苯磺酰氧基、取代或未取代的萘磺酰氧基，所述取代是指被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、羟基、氨基和C1～C6烷酰基中的一个或多个基团所取代。

本发明优选的，

R选自C1-C4直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、烷基硅基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷酰基、取代或未取代的芳酰基；其中，所述取代是指被羟基、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基等取代；所述芳基选自苯基、萘基等；

X选自卤素、取代或未取代的C1～C4烷基磺酰氧基、取代或未取代的苯磺酰氧基、取代或未取代的萘磺酰氧基，所述取代是指被卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、羟基、氨基和C1～C4烷酰基中的一个或多个基团所取代。

在本发明进一步优选的，

R选自苄基、甲基、乙基、叔丁基、三苯基甲基、甲氧基甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、乙酰基或苯甲酰基；

X选自氯、溴、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基、 甲基苯磺酰氧基、硝基苯磺酰氧基、氨基苯磺酰氧基、氯苯磺酰氧基、溴苯磺酰氧基或甲氧基苯磺酰氧基。

在本发明更进一步优选的实施方案中，式(I)所示的化合物选自如下化合物：