[发明专利]一种精氨酸取代的酞菁衍生物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于具有光动力活性的光敏剂技术领域，涉及一种酞菁衍生物，特别是涉及一种精氨酸取代的酞菁衍生物及其合成方法及在光动力疗法中的应用。

背景技术

光动力疗法(photodynamic therapy，简称PDT)又称光敏疗法、光化学疗法，是近些年发展起来的一种应用光化学反应治疗肿瘤的新型方法。其治疗过程如下：光敏剂通过注射进入患者体内，经过血液传输，并经过一段时间的代谢之后，光敏剂选择性的潴留于病变组织中。然后，用与光敏剂波长相匹配的光照射病灶组织，光敏剂在氧的参与下发生光动力反应，从而发挥疗效最终杀死肿瘤细胞。PDT可以用于多种疾病的治疗。与传统的手术、化疗、放疗等方法相比，PDT具有毒副作用小，选择性高，术后并发症少，重复治疗，低耐药性等特点。因此，PDT被视为一种理想的治疗肿瘤的方法而越来越受到人们的关注。

PDT包括三个基本要素：光源、氧和光敏剂。其中随着对治疗光源研究的进展以及制氧技术的发展，光动力治疗过程中的光源和氧的问题已经在一定程度上得到了解决。相比于光和氧，PDT中的核心要素光敏剂虽然也有了很大的进步和发展，但仍面临很多问题和挑战，因此，光敏剂的研究成为目前PDT研究的热点。

可用于PDT的理想酞菁光敏剂应该具备较好的水溶性，优异的安全性(暗毒性)、光敏活性和一定的肿瘤靶向性。结合文献报导可以发现：水溶液中带正电的酞菁具有水溶性好，易被肿瘤细胞摄取和光敏抗肿瘤活性好等优点。然而，一般带正电的酞菁均是季铵盐形式，其制备过程需要用到剧毒的甲基化试剂(如碘甲烷)，而且制备的季铵盐酞菁对肿瘤细胞也没有靶向性。质子化的氨基酞菁在水中也带正电，制备过程相对简单，无需毒性的甲基化试剂，但是其带电性非常容易受pH的影响，在生理环境下很容易去质子化，而且对肿瘤组织也无特异靶向性。

胍，也称亚胺脲，由三个氨基和一个碳原子组成，是一类广泛存在于自然界的有机强碱化合物。胍的水溶液PKa值高达13.5，这使得其在很宽的pH范围内都能保持正电性。除去上述特点外，胍类化合物还具有自身毒性小，稳定性高和生理活性好等优点，因此被广泛应用于制药、分子识别及杀菌等领域。在众多应用中，胍类化合物在抗肿瘤药物中的应用尤其引人关注。胍基的引入主要用于增加抗肿瘤药物的活性、细胞对药物的摄取率和肿瘤靶向性。

发明内容

本发明的目的是提供一种精氨酸取代的酞菁衍生物及其制备方法。所述的酞菁衍生物在生理条件下带正电，光敏抗肿瘤活性好，且其制备方法简单，无需毒性的甲基化试剂，具有良好的光动力疗法应用前景。

本发明的另一目的还在于提供所述的精氨酸取代的酞菁衍生物作为光敏剂在制备光动力药物中的应用。

为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种精氨酸取代的酞菁衍生物，其结构式如下：

式中，M＝Zn、Fe、Co或Cu。

所述的精氨酸取代的酞菁衍生物采用以下方法制备，包括如下步骤：

(1)碱性催化剂催化条件下，4-硝基邻苯二甲腈与4-羟基苯甲酸反应，得到邻苯二腈中间体1；

(2)金属盐存在条件下，邻苯二腈中间体1采用DBU催化进行环化反应，得到羧酸取代的酞菁2；

(3)以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和1-羟基苯并三唑(HOBT)为缩合剂，步骤(2)得到的羧酸取代的酞菁与精氨酸乙酯盐酸盐进行酸胺缩合反应，得到所述的精氨酸取代的酞菁衍生物。

以精氨酸取代的锌酞菁(ArgZnPc)为例，所述方法的反应过程如下式所示：

前述制备方法中，所述的DBU为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；

所述的碱性催化剂为有机碱催化剂或无机碱催化剂，其中有机碱催化剂优选为三乙胺，无机碱催化剂优选为K₂CO₃或LiOH等；

所述金属盐优选自Zn(Ac)₂、ZnCl₂、CoCl₂、Cu(Ac)₂或FeCl₂等。

更为具体地，上述方法中，