[发明专利]一种氢化可的松的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氢化可的松制备的新工艺，属于制药技术领域。

背景技术

氢化可的松(hydrocortisone)的化学名称为11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮，属肾上腺皮质激素类药，是激素类药物中产量最大的品种，氢化可的松能影响糖代谢，具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗过敏等作用。主要用于肾上腺皮质功能减退症的替代治疗及先天性肾上腺皮质功能增生症的治疗，也可用于类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风、支气管哮喘、过敏性疾病，并可用于严重感染和抗休克治疗等。氢化可的松也是制备其他几种重要甾体药物的原料药。

早期氢化可的松的制备工艺均是以皂素为起始原料，目前皂素供给趋紧，因此，开发新的天然资源，对甾体工业来说无疑具有非常重要的意义。

世界上有不少国家在五六十年代就一直积极寻求其替代产品或采用人工合成的办法来解决供需矛盾。欧美少数国家在激素制药新原料的开发上取得了重大突破，他们利用植物油精炼过程中产生的副产物中提取的植物甾醇，经过生物降解生产的雄烯二酮生产皮质激素，解决了皮质激素药物生产依赖皂素的难题。

以雄烯二酮(AD)为起始物生产皮质激素类药物相比于皂素路线实现了一次飞跃式的技术革命，从社会效益和经济效益上都取得了很大的改善,但是雄烯二酮路线也存在一个缺陷。很多临床有效的皮质激素类药物11位具有β羟基结构，或者在9位上再引入卤素以增强药效，然而目前工业上，利用生物法只能得到11位α羟基物。为了得到11β羟基，目前通常采用的方法是利用琼斯试剂氧化11位α羟基为11位羰基，再选择性还原为11β羟基，步骤繁琐。

针对上述路线存在的问题，开发新的天然资源和合成路线，对甾体工业来说无疑具有非常重要的意义。

发明内容：

针对历史上氢化可的松合成方法的不足，我们利用本公司的技术优势，设计了全新的合成氢化可的松的工艺路线：以氯化物为起始物，依次经过9,11-溴羟，9,11-还原，21位酯化，21位水解，得氢化可的松。

式1氯化物生产氢化可的松

本路线涉及一种氢化可的松的制备方法，其特征在于步骤如下：

(一)溴羟：将氯化物在酸性催化剂存在下，与溴化试剂反应，得到溴羟物；

(二)还原：将溴羟物与还原剂反应，得还原物；

(三)酯化：还原物与醋酸盐反应得到醋酸氢化可的松；

(四)水解：醋酸氢化可的松在碱性条件下水解得到氢化可的松。

所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于步骤如下：

(一)溴羟：所述的酸性催化剂选自有机酸或无机酸中的一种或多种，所述的溴化试剂选自二溴氰基乙酰胺、二溴氰基丙酰胺、二溴海因、N-溴代乙酰胺、N-溴代邻苯二甲酰胺或N-溴代琥珀酰亚胺中的一种或多种；

(二)还原：所述还原剂选自二价铬盐、三价铬盐、氢化三丁基锡、铁粉、锌粉、镍粉或锡粉中的一种或多种；

(三)酯化：还原物与醋酸盐反应得到醋酸氢化可的松；

(四)水解：所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种。

所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于步骤如下：

(一)溴羟：所述的酸性催化剂选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸中的一种或多种；所述的溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺；

(二)还原：所述还原剂为三价铬盐和锌粉；

(三)酯化：所述醋酸盐为醋酸钾；

(四)水解：所述的碱为氢氧化钠。

所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于步骤如下：

(一)溴羟：反应温度选自0-40℃；

(二)还原：反应温度选自-10-80℃；

(三)酯化：反应温度选自60-100℃；

(四)水解：反应温度选自-10-40℃。

所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于步骤如下：

(一)溴羟：反应温度选自10-30℃；

(二)还原：反应温度选自-5-50℃；

(三)酯化：反应温度选自70-80℃；

(四)水解：反应温度选自-5-10℃。

所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于步骤如下：

(一)溴羟：反应溶剂选自低级脂肪醇、氯代烃、酮类或醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；

(二)还原：反应溶剂选自低级脂肪醇、酮类、酰胺类或醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；