[发明专利]一种眼内递药组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，具体涉及一种眼内递药组合物及其制备方法，本药组合物通过非损伤途径实现眼内药物递送，有助于促进药物在眼部的吸收，提高生物大分子药物的眼部生物利用度，有助于临床上替代眼内注射等患者顺应度低的给药方式。

背景技术

现有技术公开了眼睛为人体重要的感觉器官，其结构上主要分为眼球、视觉通路(神经组织)与眼附属器(包括眼睑、结膜、眼外肌、泪器)等；其中，角膜、结膜与巩膜是保护眼睛不受外源性物质侵入的主要屏障，实践证实，有害异物与治疗药物均难以透过角膜与结膜的致密结构(J.Pharm.Sci.,2008,97(7):2462-2496；Pharm.Res.,2009,26(5):1197-1216)；此外，由于泪液不断冲洗眼球，也使得眼表的微生物、微粒等异物经由鼻泪管迅速消除。鉴于眼睛的特定的生理构造其可以有效避免病原体的侵袭，但同时也为眼内疾病的治疗造成了极大地困难，如，由于眼内疾病(如视网膜病变和老年黄斑变性等)的病变部位大多位于眼底，因此在临床上需要将基因或多肽、蛋白质等具有生物活性的大分子药物递送至眼后段，而由于眼睛的特定的生理构造，常导致眼用制剂的眼内用药患者顺应度低。

目前市售的眼用制剂以滴眼剂、眼用凝胶剂和眼膏剂等剂型为主。临床实践中，通常滴眼剂滴入结膜囊内后，透过角膜或结膜向眼内转运。正常人结膜囊容积为20～30μL，除约10μL正常泪液外，最多能容纳20μL药物，多余药液在与泪液混合前已排出眼外。此外，由于泪液稀释及鼻泪管流失等原因，只有低于5％给药量的药物能到达眼内(Int.J.Pharm.,1990,61(3):241-249)，而且，由于从眼表到眼底较长的扩散距离和房水在眼内的对流，药物进入眼内后很难到达眼后段组织。

临床治疗眼部疾病的另一途径是全身给药，然而实践显示，由于血液-房水屏障和血液-视网膜屏障的阻碍，全身给药后药物很难到达视网膜组织和玻璃体腔内；另外，大剂量和频繁给药还会引起全身副作用，例如，治疗老年黄斑变性药物哌加他尼，在临床上采用玻璃体内注射的方式给药，该给药方式虽然能使药物直接到达眼后段组织，但一般药物在玻璃体内的半衰期较短，需反复注射才能达到治疗目的，这不但增加了患者的痛苦，而且还增加了感染、晶状体和视网膜损伤、视网膜脱离等并发症的风险。

研究报道了由于眼睛敏感的特性和独特的解剖学特点，限制了许多眼部给药剂型的临床应用，非损伤性的眼后段给药系统研究进展十分缓慢，因此应用舒适高效的新型给药系统治疗眼内疾病已成为当今眼科用药发展的重要趋势之一。

研究公开了穿膜肽(cell-penetrating peptides，CPPs)是一种生理条件下荷正电的短肽，具有穿透细胞膜的能力(Acta pharm.Sinica,2010,45(1):17-25.)，这种强烈的正电性使其能够与带负电荷的生物大分子通过静电作用形成物理复合物，并提高后者的入胞能力。CPPs的摄取机制涉及巨胞饮、网格蛋白或脂筏介导的细胞吞噬等多种入胞方式(Pharmaceuticals,2010,3(4):961-993；ACS nano,2011,5(8):6434-6448)。目前研究较多的穿膜肽是TAT、Penetratin、鱼精蛋白Protamine、低分子量鱼精蛋白(LMW Protamine)和寡聚精氨酸等，其中，Penetratin与TAT为天然来源穿膜肽，分别来自果蝇触角和HIV病毒；LMW Protamine为人工半合成穿膜肽，截取自鱼类成熟精子中与DNA结合的核精蛋白的部分功能序列；寡聚精氨酸(Oligoarginine或Poly(arginine)_n)则为人工全合成穿膜肽，其穿膜能力已被诸多研究报道证实，其常见的聚合度(n)为6～12，且穿膜能力与其聚合度相关(J.Control.Rel.,2007,118(2):177-184；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20(1):161-163)；上述穿膜肽已经成功地应用于蛋白质、多肽、核苷酸及小分子物质的递释，其最大优势就是穿膜效率高、细胞毒性小，在药物递送系统中有广阔应用前景(中国发明专利,申请号：200810155949)；但该类短肽分子仍存在如下缺陷，缺少对于特定组织的选择性，全身给药很难浓集于靶组织，副作用大。

基于现有技术的，本申请的发明人拟提供一种眼内递药组合物，利用穿膜肽介导眼内药物递送，这种局部给药的方式使制剂在结膜囊内直接与吸收屏障接触，避免其在非靶组织中分布和产生副作用。

发明内容