[发明专利]一种特考韦瑞口服药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种药物组合物，含有特考韦瑞、环糊精和附加剂，以及任选地药学上可接受的辅料。还涉及该药物组合物的制备方法。该组合物通过联合使用环糊精和葡甲胺，比单独使用环糊精或单独使用葡甲胺，大大提高了特考韦瑞的水中溶解度和溶出度。且具有处方简单、易操作、质量稳定、可控性强、重现性好等优点。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种含特考韦瑞的口服药物组合物及其制备方法。

背景技术

天花是一种高致死性和传染性疾病，主要通过飞沫或衣物传播，临床表现为面部及全身出疹直至死亡。尽管WHO在1980年宣布自然界的天花已经灭绝，但天花一旦无意或蓄意被释放仍将会对人类造成灾难性后果，甚至引发全世界战争。由于天花疫苗具有严重的不良反应，因此药物治疗仍是必需的。然而到目前为止，世界范围内尚无任何一种被批准用于抗天花的药物治疗方案。

特考韦瑞(Tecovirimat，代号ST-246，化学名4-三氟甲基-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-1,3-二氧代-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺，式1)是一种高活性的小分子病毒抑制剂，其作用机制为通过与病毒基因结合从而阻止病毒在细胞内释放。此外，特考韦瑞与天花疫苗联合应用还能有效预防和治疗后者引起的不良反应，降低损伤水平，加快伤口愈合。然而，特考韦瑞的水溶性极差，小于0.003mg/ml，低溶解性制约了其临床应用。

CN201180048043.1公开了一种在环糊精中增溶难溶性特考韦瑞的 新型液体配制物以及制备所述配制物的新型方法。该方法在37℃下使用20％-40％(w/v)的羟丙基β环糊精(HP-β-CD)可将特考韦瑞(ST-246)溶解度增至1.5-11mg/ml。特别地，在高温70℃下使用40％(w/v)的HP-β-CD可获得特考韦瑞(ST-246)21.23mg/ml的最大溶解度。助溶剂(PEG400)和非离子表面活性剂(吐温80)的存在不能进一步提高ST-246在HP-β-CD中的溶解度。

发明内容

经研究，发明人创造性地发明了一种含有附加剂(例如葡甲胺(Meglumine，MEG))的特考韦瑞环糊精三元增溶组合物，与现有技术相比，大大提高了难溶性特考韦瑞的水中溶解度(最高可至152mg/ml)与口服溶出度(30分钟内溶出完全)，且具有处方工艺简单、制备时间短、质量稳定、可控性强、重现性好、成本低等优点。

本发明包括以下几项：

1.一种药物组合物，含有特考韦瑞、环糊精和附加剂，以及任选地药学上可接受的辅料，

所述的附加剂选自葡甲胺、甘氨酸、精氨酸、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮，优选为葡甲胺。

2.本发明第1项所述的药物组合物，其中所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及药学上可接受的环糊精衍生物(例如，二甲基-β-环糊精、2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精)；

优选地，所述的环糊精选自β-环糊精、二甲基-β-环糊精、2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精；

进一步优选地，所述的环糊精选自2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精；

更进一步优选地，所述的环糊精为2-羟丙基-β-环糊精。

3.本发明第1项或第2项所述的药物组合物，其中所述的环糊精与特考韦瑞的重量比为4～10:1，优选为5～8:1，进一步优选为5:1、6:1、 7:1、8:1，更优选为6:1。

4.本发明第1至3项中任一项所述的药物组合物，其中所述的附加剂与特考韦瑞的重量比为0.5～5:1，优选为1～4:1，进一步优选为1:1、2:1、3:1、4:1，更优选为2:1。