[发明专利]一锅法制备吡格列酮杂质C的方法

说明书

本发明公开了一种一锅法制备吡格列酮杂质C的方法，该方法包括以下步骤：以4‑[2‑(5‑乙基‑2‑吡啶基)乙氧基]苯甲醛，甲磺酸(5‑乙基‑2‑吡啶基)乙酯和2,4‑噻唑烷基二酮为原料，一锅法反应得到吡格列酮杂质C的方法。本发明反应条件温和，工艺简单，反应时间短，副产物少，收率良好，能得到高纯度的吡格列酮杂质C。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及吡格列酮杂质C的制备方法。

背景技术

吡格列酮,化学名为5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮，其结构式如下所示：

吡格列酮是由Takeda公司开发的一种具有抗高血脂和抗高血糖作用的噻唑烷二酮类药物。它属于胰岛素增敏剂，作用机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出，是非常重要的一种抗高血糖药物。

药物杂质与药品质量、安全性及效能密切相关，杂质控制在药物开发研究中的重要性也越来越受到重视。由于噻唑烷二酮结构的不稳定性与高活性，在合成吡格列酮的过程中不可避免地生成多种杂质。吡格列酮杂质C，就是欧美药典的规定杂质，其结构式如下式所示：

目前仅有一篇文章(Pharmazie,2007,62,580-584)报道吡格列酮杂质C的制备，包括将吡格列酮与对甲基苯磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯反应得到，反应方程式如下式所示：

该文章提供的方法有以下不足：1.该方法使用的原料吡格列酮需要经过多步合成才能得到；2.使用了DMF作为溶剂，但DMF是一种对环境不友好的溶剂；3.该反应后处理繁琐，初步得到的产物为油状物，需要通过多次精制才能得到结晶状产品。

发明内容

本发明提供了一种操作简便，成本低廉的合成吡格列酮杂质C的方法。

本发明提供了一锅法制备合成吡格列酮杂质C的方法，包括以下步骤：

(a)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛、与甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯和2,4-噻唑烷基二酮在有机溶剂中在碱存在下完成缩合反应；

(b)在步骤(a)的反应液中加入还原剂进行还原，得到吡格列酮杂质C；

合成路线如下式所示：

上述方案中：

其中有机溶剂选自：甲醇，乙醇，正丙醇或异丙醇。有机溶剂用量与4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的质量比范围为3:1～10:1，优选为5:1～8:1。

步骤(a)反应温度为20～80℃，优选为40～60℃,步骤(b)反应温度为20～60℃，优选20～40℃。

所述的碱选自：吗啉，N-甲基吗啉，N-乙基吗啉，哌啶，N-甲基哌啶，四氢吡咯，N-甲基四氢吡咯。碱的用量与反应物4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的摩尔比范围为1.2:1～5.0:1，优选为1.2:1～1.5:1。

所述的还原剂为硼氢化钠或者硼氢化钾。还原剂的用量与反应物4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的摩尔比范围为1.2:1～4.0:1，优选为 1.2:1～2.0:1。

甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯的用量与4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的摩尔比范围为1.0:1～3.0:1，优选为1.1:1～2.0:1。