[发明专利]一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明属于医药化工技术领域，公开了一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂及其制备方法与应用。所述黄嘌呤氧化还原酶抑制剂为具有式(I)所示结构式的化合物或其药学上可接受的盐或酯；其中，R₁表示C1～C10的烷基或C3～C6的环烷基；R₂为硝基或氰基；R₃为氢、甲基或三氟甲基。该类化合物可有效抑制黄嘌呤氧化还原酶活性，可用于制备抗高尿酸血症药物或抗痛风药物。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂及其制备方法与应用。

背景技术

尿酸是嘌呤在体内代谢的终产物，由次黄嘌呤、黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶(XOR)的作用下生成。由于人类和灵长类动物的嘌呤代谢途径中缺乏尿酸氧化酶，不能将尿酸降解成极易溶于水的尿囊素，只能经肾脏排泄绝大部分尿酸，而使人类极易形成高尿酸血症。

高尿酸血症会导致痛风和肾机能不全，且被进一步认为是导致冠心病的因素之一。此外，高尿酸血症也被认为与高血压症等疾病的形成密切相关。因此，对于高尿酸血症的治疗不仅可以有效治疗痛风，而且可以有效预防各种与日常饮食有关和年龄增长过程中形成的疾病。

目前，治疗高尿酸血症可采用抑制尿酸生成、促进尿酸排泄和缓解疼痛等策略。促尿酸排泄的药物主要有苯溴马隆、Lesinurad等，虽然低剂量的苯溴马隆降低血尿酸的作用强于别嘌醇，但此类药物排泄产生的尿酸盐晶体容易沉积在尿路当中，导致不同程度的肾损伤，所以肾功能不全患者禁用此类药物。欧洲临床研究也有报道，苯溴马隆具有引起肝损伤的危险，现已撤出欧洲部分市场。Lesinurad药物III期临床研究表明：单用或联合黄嘌呤氧化还原酶抑制剂均可有效降低血尿酸浓度，并可用于治疗别嘌呤醇不耐受患者或疗效不佳的患者，联合用药时甚至可使应答率提高到90％，该药于2015年10月在美国上市。

黄嘌呤氧化还原酶与高尿酸血症、痛风的发生密切相关，通过抑制黄嘌呤氧化还原酶的生物活性，可以抑制黄嘌呤依次氧化为次黄嘌呤和尿酸的作用，从而有效降低血清尿酸水平，预防和治疗高尿酸血症和痛风的发生和发展。因此黄嘌呤氧化酶还原抑制剂是当前高尿酸血症药物开发的重要靶点。现已上市的作用黄嘌呤氧化还原酶的药物包括别嘌醇、非布索坦、托匹司他。别嘌醇在体内通过肾脏代谢，会产生不同程度的不良反应，如肝毒性、急性肾衰竭、再生障碍贫血、不同严重程度的皮疹以及超敏综合征等；非布索坦作为新型的抗痛风药物，通过肝脏代谢，可以较好的避免别嘌醇因肾脏代谢引起的不良反应，但其仍然存在肝功能异常，皮疹、腹泻、头疼和关节痛等常见的不良反应；托匹司他2013年6月在日本批准上市，用于痛风或非痛风患者的高尿酸血症治疗。正处于研究阶段的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂包括硒唑类、咪唑类和2-(吲哚-5-基)噻唑类等。如硒唑类的化合物以2-苯基-4-甲基-1，3-硒唑-5-羧酸的体外效果最好，IC₅₀值为5.5nM，是混合型抑制剂；咪唑类的1-羟基-4-甲基-2-苯基-1-咪唑-5-羧酸衍生物IC₅₀值的范围从0.003μM到1.2μM，显示了很好的抑制活性；2-(吲哚-5-基)噻唑类化合物以2-(3-氰基-2-异丁基吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的抑制效果最佳，其IC₅₀值达到3.5nM，能够有效地降低血液中的尿酸浓度。

近期调查显示，美国的痛风发生率为3.9％。在高尿酸血症的发生人群中，年轻人就占了21.4％(430万)。高尿酸血症及痛风的发生率越来越高，而且呈现年轻化的趋势，但是当前治疗方法常被药物副作用、并存病和药-药作用所限制，因此，开发高效耐受的降尿酸药物迫在眉睫。

发明内容

为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。

本发明的另一目的在于提供上述黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述黄嘌呤氧化还原酶抑制剂在制备抗高尿酸血症药物或抗痛风药物中的应用。