[发明专利]高产盐屋霉素及其类似物的产生菌、盐屋霉素及其类似物的制法及其用途

说明书

本发明提供了高产盐屋霉素及其类似物的产生菌、盐屋霉素及其类似物的制法及其用途，具体地，本发明提供了一种新的盐屋霉素类似物以及一种高产盐屋霉素及其类似物的工程菌株。本发明提供的工程菌株中的tsrH基因(硫链丝菌素前体肽基因)被失活或敲除，并且携带产生盐屋霉素及其类似物的表达载体。本发明提供的工程菌株可高产量的生产盐屋霉素及其类似物，具有很高的应用价值。

技术领域

本发明涉及药物领域和生物技术工程领域，具体地，高产盐屋霉素及其类似物的产生菌、盐屋霉素及其类似物的制法及其用途。

背景技术

硫肽类抗生素是一类富含硫元素、结构被高度修饰的大环聚肽类天然产物，迄今已有大约100个天然成员被发现[Chem.Rev.,2005,105,685；Plos One 2012,7,e45878]。这类抗生素选择性的作用于细菌的核糖体，从而抑制其蛋白质的合成[Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,5573；J.Nat.Prod.,2009,72,841；J.Am.Chem.Soc.,2008,130,12102]；此外，其强烈的抗疟、抗肿瘤以及免疫抑制等活性也被陆续报到[Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51,12414]。

盐屋霉素(Siomycin)是一种由革兰氏阳性菌盐屋链霉菌(Streptomycessioyaensis)产生的一类硫肽类抗生素。盐屋霉素作为硫链丝菌素(Thiostrepton)的天然类似物，其化学结构与硫链丝菌素相差不大，但是在生物活性方面，Siomycin却表现出优于TSR的抗肿瘤效果。另外还有研究发现Siomycin具有良好的免疫抑制活性、抑制反刍动物瘤胃中的寄生菌Streptococcus bovis从而避免乳酸中毒的活性。目前盐屋霉素产生菌Streptomyces sioyaensis在发酵第10天的产素量只达到每升毫克级的水平且发酵条件苛刻。

此外，为了提高盐屋霉素的抗菌活性以及其他特性，本领域一直在尝试开发盐屋霉素的各类衍生物或类似物，然而迄今为止尚未成功开发出具有活性更高等优点的盐屋霉素类似物。因此，本领域迫切需要开发各类新型的盐屋霉素类似物。

因此，本领域迫切需要开发各类新型的盐屋霉素类似物以及高产且发酵条件温和的盐屋霉素产生菌。

发明内容

本发明的目的在于提供各类新型的盐屋霉素类似物以及高产且发酵条件温和的盐屋霉素产生菌。

本发明第一方面提供了一种盐屋霉素类似物或其药学上可接受的盐，所述盐屋霉素类似物具有式I所示的结构：

式中，R₁选自下组：H、-R₃-O-R₄、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₂-C₆链烯基、取代或未取代的C₂-C₆链炔基、取代或未取代的C₁-C₆烷氧基、取代或未取代的C₃-C₆环烷基、或其组合；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、-NH₂、-OH、-NO₂、或CF₃；R₃为取代或未取代的C₁-C₂亚烷基而R₄为H、取代或未取代的C₁-C₃烷基；和