[发明专利]盐酸厄洛替尼的关键起始原料三乙炔苯胺中潜在基因毒性杂质的分离与测定方法

说明书

本发明属于分析化学领域，具体涉及盐酸厄洛替尼的关键起始原料三乙炔苯胺中潜在基因毒性杂质的分离与测定方法。该方法以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以乙腈和二乙胺水溶液混合液为流动相进行洗脱，该方法能够实现三乙炔苯胺与潜在基因毒性杂质同时有效分离，该方法还可利用高效液相色谱法进行分离测定，不仅实现有效分离，还能够准确测定三乙炔苯胺与相关的潜在基因毒性杂质的含量，专属性强，灵敏度高，对于实现对三乙炔苯胺及终产品盐酸厄洛替尼的质量控制、安全性保证具有极其重要的意义。

技术领域

本发明属于分析化学领域，具体涉及盐酸厄洛替尼的关键起始原料三乙炔苯胺中潜在基因毒性杂质的分离与测定方法。

背景技术

盐酸厄洛替尼是酪氨酸激酶抑制剂，适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。盐酸厄洛替尼的中文名为：N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐，英文名为：Erlotinib hydrochloride，其结构式如式Ⅱ所示：

三乙炔苯胺是合成盐酸厄洛替尼的一个关键起始原料，化学名称：三乙炔苯胺，英文名称：3-Ethynylbenzenamine，其结构式如式Ⅰ所示：

基因毒性杂质是指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质。可能产生基因毒性杂质的环节：新药合成、原料纯化、储存运输(与包装物接触)等，故在新药合成阶段应该指明涉及到的所有具有基因毒性或有致癌性的化学物质，如所用试剂、中间体、副产品等。具有毒性作用的基团一般 具有亲电试剂的性质，这些基团在生理条件下同体内核酸、蛋白质或其他重要成分中的亲核中心发生取代反应，使这些成分发生不可逆的损伤，表现为毒性、致突变或致癌等作用。具体基团举例如下：

a、惶酰烷酯； b、芳香硝基； c、芳香偶氮；

d、芳香氮氧-化物； e、芳香伯胺或者仲胺； f、烷基肼；

g、酯醛基； h、N-甲醇基； i、卤代烯烃；

j、氮芥基； k、氯胺； l、β-内酯；

m、乙烯亚胺； n、卤代烷； o、乌拉坦；

p、N-亚硝基胺； q、芳胺或酚； r、环氧基。

在三乙炔苯胺的合成中，其合成使用的原料及其副产物M_2a、M_2b、M_2d、M_2e、M_2f、M_2g、M_2c(三苯基氧膦)都具有以上警示结构，这些都使最终获得的盐酸厄洛替尼中含有潜在基因毒性杂质，M_2a、M_2b、M_2d、M_2e、M_2f、M_2g、M_2c(三苯基氧膦)结构式如下所示：

为了控制三乙炔苯胺的质量，需要对三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质进行分离测定。但是，目前还没有同时分离测定三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的HPLC方法。因此开发一种分离测定三乙炔苯胺及其潜在基因毒性杂质的方法对于实现对三乙炔苯胺及终产品盐酸厄洛替尼的质量控制、安全性保证具有极其重要的意义。

发明内容